Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154770), страница 3

Файл №1154770 Диссертация (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях) 3 страницаДиссертация (1154770) страница 32019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Основные механизмы реакций врожденного иммунитетаОдними из основных клеток, принимающих участие в развитии реакцийнеспецифического иммунитета, являются нейтрофилы, известные со временИ.И. Мечникова [21]. Их функции не ограничиваются только уничтожениемпатогена, но также заключаются в непосредственном или через внеклеточныемедиаторы взаимодействии с макрофагами, дендритными клетками и клеткамилимфоцитарного ряда [22–24].При инициации воспаления в ответ на раздражитель происходит миграциянейтрофилов в ткани из сосудов, как правило, венул [25]. Миграция черезэндотелий может проходить как парацеллюлярно (между эндотелиоцитами), так итрансцеллюлярно (через эндотелиоциты). При парацеллюлярной миграции вэндотелии образуются "куполы" или "чаши", богатыевнутриклеточными исосудистыми молекулами адгезии (ICAM и VCAM), связывающимися снейтрофилами [26].

При трансцеллюлярной миграции нейтрофилы формируютподосомы, взаимодействующие с апикальной поверхностью эндотелия [27].Следующим этапом формирования воспалительного ответа является активациянейтрофилов – сложный процесс, который начинается еще во время миграции.Активации нейтрофилов способствуют внешние (патоген-ассоциированныемолекулярные паттерны, PAMPs – бактериальные ЛПС, пептидогликаны, ДНК,вирусные РНК), и внутренние стимулы (ассоциированные с повреждениеммолекулярные паттерны, DAMPs – продукты, высвобождающиеся при некрозеклеток – внутриклеточные белки, митохондриальные пептиды и ДНК),взаимодействующие с паттерн-узнающими рецепторами (PRRs) [23].

Одним изосновных типов PRRs нейтрофилов являются толл-подобные рецепторы (TLRs),взаимодействующие с липидами, карбоангидратами, пептидами, ДНК и РНК [28].Активация TLRs усиливает реакции нейтрофилов при влиянии других стимулов, атакже повышает их фагоцитарную активность, секрецию цитокинов и замедляетапоптоз [29]. К цитозольным PRRs относятся NOD-рецепторы (nucleotide16oligomerisation domain – домен олигомеризации нуклеотидов, NLRs). Они состоятиз трёх доменов: N-концевого домена, активирующего каспазу (CARD-домена),центрального NOD-домена и C-концевого домена, богатого остатками лейцина(LRR-домена) [30].

Их стимуляция, в первую очередь, ведет к образованию IL-1.Компоненты бактерий и эндогенные провоспалительные молекулы (лейкотриеныи хемокины) могут также вызывать активацию нейтрофилов при взаимодействиис рецепторами, сопряженными с G-белками [31]. Третьим путем активациинейтрофилов является связывание опсонинов, основными из которых являютсяIgG иммунных комплексов и C3b-компонент комплемента, с рецепторами – FcγRsи CR3 b CR4 [32]. Активированный нейтрофил способен уничтожить патогеннесколькими механизмами, которые обычно дополняют друг друга. Одним изтаких механизмов является фагоцитоз, в ходе которого патоген поступает ввакуоль–фагосому[33].Одновременносфагоцитозомпроисходитреспираторный взрыв, вызванный высвобождением активных форм кислорода иактивацией NADPH-оксидазы, которые играют ведущую роль в процессеуничтожения бактерий и грибов.

Кроме того, во время респираторного взрыва изнейтрофилов высвобождается оксид азота (NO). Другой важный механизмактивации нейтрофилов связан с выделением пептидов из нейтрофильных гранул.При активации нейтрофилов также происходит выработка ими аларминов.Алармины – это группа эндогенных молекул с различной структурой, пассивновысвобождающихся из некротических клеток или активно секретирующихсянейтрофилами [34]. После высвобождения они способны активировать клетки,принимающие участие в первичном иммунном ответе, и антиген-презентирующиеклетки, стимулировать PRRs, играя таким образом важную роль в развитиистерильных или вызванных инфекцией иммунных реакций [35].

Наиболееизученными аларминами являются белки теплового шока, S100 белки и В1 белокиз группы с высокой подвижностью [36]В 2004 г. Zychlinsky и соавт. [37] описал еще один путь активациинейтрофилов, сопряженный с их гибелью – нетоз (от NET – нейтрофильныевнеклеточные ловушки), который вызывают провоспалительные медиаторы,17такие как TNF, IL-8 и PAMPs. Во время нетоза происходит выброс из нейтрофилахроматина и содержимого гранул – нейтрофильной эластазы и миелопероксидазы(МРО).

Клетки, вступившие в нетоз, не фагоцитируются и запускают механизмактивации воспаления. В отличие от дегрануляции нейтрофилов и респираторноговзрыва этот процесс длительный и занимает 2-4 часа [38]. Главная функциянетоза – защита организма от микробов, которые захватываются в сеть хроматинаи подвергаются воздействию высокой концентрации антимикробных пептидов иферментов – МРО, нейтрофильной эластазы, кателицидина (LL-37), белков S100 игистонов, обладающих противомикробным действием [39]. Ловушки могутоказывать и прокоагулянтный эффект, что может привести к тромбозам иповреждениям сосудов [40].Другим типом клеток, играющим ведущую роль в неспецифической испецифической иммунной защите, в обеспечении гомеостаза и регуляции обменавеществ являются макрофаги.

Миграцию моноцитов в место воспалениястимулируют секретируемые нейтрофилами хемокины (CCL2, CCL3, CCL19,CCL20) и белки, высвобождающиеся при их дегрануляции (S100 и различныеантимикробные пептиды). Пептиды первичных гранул нейтрофилов увеличиваютантимикробную и фагоцитарную активность макрофагов, в также выработкуцитокинов[41].Макрофагиспособнытакжеактивироватьсяпринепосредственном воздействии патогена через PRRs – TLRs, NOD-подобныерецепторы (NLRs), лектиновые рецепторы С-типа (28). Активированныемакрофагипровоспалительногофенотипапродуцируютширокийспектрпровоспалительных медиаторов, включая TNF-α, IL-1, IL-6 и IFN-I. Кроме того,онипринимаютучастиевразвитииреакцийадаптивногоиммунитета,вырабатывая IL-12 и IL-23, регулирующие функции Т-хелперов 1 типа, и IL-4 иIL-13, стимулирующие дифференцировку Т-хелперов 2 типа. Макрофаги такжевырабатывают вещества, способные непосредственно уничтожать бактерии –активные формы кислорода, NO и различные антибактериальные белки, такие какдефензин [42].18В настоящее время установлено, что важным механизмом ответа клетокнеспецифического иммунитета – нейтрофилов и макрофагов, на стимуляциюPRRs является активация инфламмасомы – внутриклеточной белковой платформыпо синтезу IL-1 [43].

Помимо стимуляции TLRs или NLRs для активацииинфламмасомы необходимы еще 2 компонента – адапторные белки иэффекторный белок каспаза-1 [44]. Каспаза-1 относится к группе воспалительныхкаспаз и играет главную роль в развитии воспалительных реакций, катализируяпревращение предшественников IL-1β, IL-18 и IL-33 в активные формыцитокинов [45,46]. Главным адапторным белком инфламмасомы, связывающимNLRs 3 типа (NLRP3) и каспазу-1 является ASC (подобный пятнышкурегуляторный белок, ассоциированный с апоптозом), который содержит в своемсоставе домены пирин (PYD) и CARD-домен [47]. Была показана необходимостьнормального функционирования NLRP3 для синтеза макрофагами IL-1β в ответна стимуляцию TLRs и АТФ [48,49], грам-положительными бактериями [48],вирусной РНК и кристаллами мочевой кислоты [50].

Генетические мутациибелков, входящих в состав инфламмасомы или регулирующих ее активность,приводят к неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов, впервую очередь IL-1, и являются патофизиологической основой развитияаутовоспалительных заболеваний. Заболевания, связанные с мутациями белкаNLRP3 – криопиринопатии, непосредственно активирующие инфламмасому,относятся к внутренним инфламмасомопатиям, заболевания, обусловленныемутациями регуляторных белков (пирина, PSTPIP1 и мевалонат киназы) – квнешним инфламмасомопатиям [18].1.2. Особенности патогенеза аутовоспалительных заболеваний1.2.1. Внутренние инфламмасомопатии – криопиринопатииКриопиринопатии развиваются при мутации в гене, кодирующем белокNLRP3, ранее называемый криопирином из-за связи развития некоторыхсимптомов заболевания с переохлаждением [51–53].

Белок NLRP3 являетсяосновным компонентном инфламмасомы, состоит из N-концевого постоянного19"домена смерти" (~90 аминокислот) и домена пирин (39-41 аминокислоты), а егоС-конец, богатый лейциновыми повторами, участвует в узнавании бактериальныхкомпонентов и первичном иммунном ответе. Другим доменом NLRP3 являетсяАТФ-связывающая кассета (нуклеотид-связывающий домен, NBD, или NACHTдомен), в котором локализуется большинство мутаций при криопиринопатиях[54].

Мононуклеары, выделенные от больных NOMID/CINCA или синдромомМакла-Уэллса, при стимуляции ЛПС секретируют IL-1 в более высокойконцентрации, чем мононуклеары здоровых людей, но для активации NLRP3 уздоровых людей необходимо связывание АТФ, а при криопиринопатияхвозможна активация NACHT-домена без связывания с этим источником энергии[55,56].Криопиринопатии включают в себя 3 нозологические формы: семейнуюхолодовую крапивницу, синдром Макла-Уэллса и синдром NOMID/CINCA [57].Семейная холодовая крапивница – наиболее легкое по течению заболевание,проявляется высокой лихорадкой (93%), полиартралгией (96%) и уртикарнойсыпью (100%), развивающимися через 1-2 часа после переохлажденияидлящимися в течение 12-48 часов. Другими более редкими симптомами данногозаболевания являются конъюнктивит (84%), профузное потоотделение (78%),головокружение (67%), головные боли (58%), тошнота (51%) и полидипсия (53%)[58].

Характеристики

Список файлов диссертации

Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях
Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6390
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее