Диссертация (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях), страница 5

К другим клиническим проявлениям HIDS относят головные боли,сплено- и гепатомегалию [100]. У 80 % больных выявляется полиартралгия, у 68%– неэрозивные артриты крупных суставов. Более чем у 80% больных наблюдаетсясыпь – паппулярная, уртикарная, узловая или геморрагическая [100]. Болеередкими клиническими симптомами являются серозиты, миалгии, оральные илигенитальные язвы [102]. Амилоидоз является редким осложнением HIDS,описаны его единичные наблюдения [103–106].После открытия гена MVK некоторое время оставалась неясна его связь спатологией иммунной системы.

Мевалонат киназа (МК) – эскспрессируемый вразных типах клетках фермент, принимающий участие в превращениимевалоновой кислоты в 5-фосфомевалоновую – начальный этап каскада синтезахолестерина из нестероидных изопренов [107]. Изначально рассматривали 2патогенетических пути, приводящих к развитию заболевания.

Согласно первой изгипотез, избыток мевалоновой кислоты оказывает токсический эффект. Втораябыла основана на нарушении сигнальных путей в результате сниженияконцентрации изопреноидов [94,100]. Недавно проведенные исследованияпоказали, что вследствие недостаточности изопреноидов происходит изменениеактивности ГТФ-азы Rac1, фосфоинозидит-3 киназы (PI3K), и протеинкиназы В(PKB), что приводит к увеличению активности каспазы-1 и синтезу IL-1β [108].ВлияниеповышеннойконцентрацииIgDнаразвитиесимптомовзаболевания также остается неясным [109]. Выявлено, что у некоторых детейклинические проявления HIDS появляются до повышения концентрации IgD,которая в большинстве случает не коррелирует с тяжестью и активностьюзаболевания.

Кроме того, у ряда больных концентрация IgD не повышается дажепри выраженных клинических проявлениях заболевания [110].В настоящее время нет единого мнения относительно лечения заболевания,хотя в ряде исследований, основанных на доказанной патогенетической роли IL1β, показана высокая эффективность анакинры в лечении HIDS [111,112]. Более25того, было выявлено, что у взрослых больных с нечастыми и нетяжелымиприступами нет необходимости в профилактическом постоянном применениианакинры, а достаточно введение препарата во время приступа для уменьшенияего тяжести и длительности. Таким образом, исходя из выше описанногомеханизма развития заболевания и эффективности в его лечении блокаторовIL-1β, ряд ученых склонны относить HIDS к заболеваниям, патогенез которыхбазируется на патологии инфламмасомы.1.2.3.

Комплексные инфламмасомопатииВ настоящее время доказано, что нарушение метаболизма уратов можетвызывать активацию инфламмасомы и болезни, вызываемые отложениемкристалловмочевойкислоты,могутбытьрассмотренывкачествеаутовоспалительных [113]. Однако молекулярные основы их патогенеза, вчастности механизм активации врожденного иммунитета, остаются недостаточноизученными. Во многом понимание патогенеза подагры изменили исследованияMartinon и соавт.

[50], в которых было показано, что NLRP3 имеет ключевоезначение в развитии воспаления при отложении кристаллов уратов натрия илипирофосфата кальция. Кристаллы вызывают активацию каспазы-1 и секрецию IL1β стимулированными ЛПС макрофагами, но этого не происходит, еслимакрофаги имеют дезактивирующие мутации генов ASC или NLRP [50].Более очевидные доказательства роли IL-1 в развитии кристаллическихартропатий получены при изучении мышей с дефицитом адаптерного белкаMyD88, которые устойчивы к воспалению, индуцированному кристаллами уратовнатрия [114].

MyD88 преобразует сигнал с рецепторов TLR и IL-1. Установлено,что у мышей с дефицитом TLRs воспаление развиться может, а с дефицитомрецепторов IL-1β оно не развивается, что свидетельствует о ведущей сигнальнойроли IL-1 в этой модели. Небольшое пилотное исследование по лечению подагрыанакинрой в настоящее время переведено в клиническую фазу [115,116]. Оноподтверждает роль IL-1β и инфламмасомы в патогенезе кристаллическихартропатий, однако вероятность того, что ингибиторы IL-1β будут играть в26лечении подагры такую же важную роль, как при криопиринопатиях не велика ввиду наличия более дешевых эффективных препаратов.Сходный патогенез, основанный на патологии инфламмасомы, описан и прифиброзирующих заболеваниях. Это гетерогенная группа, включающая в себяидиопатическийлегочныйфиброз,криптогенныйциррозпечени,ретроперитонеальный фиброз, склерозирующий холангит и склеродермию.

Внастоящее время появились данные о роли инфламмасомы в патогенезе легочногофиброза. Так, асбест и кремнезем (двуокись кремния) при вдыхании можетвызывать тяжелое воспаление и фиброз легочной ткани. Альвеолярные макрофагиу лиц, длительное время контактирующих с асбестом, секретируют повышенныйуровень IL-1β in vitro [117]. В то же время у Nlrp3-дефицитных мышей продукцииIL-1β в ответ на воздействие этих частиц не происходит [118–120]. В одномисследовании также было показано, что кристаллы и волокна, активирующиеNLRP3, способны дестабилизировать лизосомы [120].

Кроме того выявлено, чтофагоцитоз β-амилоида клетками центральной нервной системы также можетприводитькдестабилизациилизосом,активацииинфламмасомыивысвобождению IL-1β [121]. Существует гипотеза, что идиопатический легочныйфиброз развивается вследствие сходного процесса, активирующегося привоздействии вдыхаемых веществ или иных факторов окружающей среды.Генетическиефакторы,по-видимому,увеличиваютрискразвитияидиопатического легочного фиброза [122] – в некоторых исследованиях доказанасвязь развития заболевания с полиморфизмом в гене антагониста рецептора IL-1[123].

У мышей непосредственное ингаляционное введение IL-1β вызываетлегочный фиброз, сопоставимый с легочным фиброзом, индуцированнымблеомицином [124]. Это свидетельствует о важной роли IL-1β в его развитии иявляется теоретическим обоснованием лечения этих заболеваний блокаторамиIL-1.Результаты исследований последнего десятилетия показали, что активацияврожденного иммунитета имеет значение и в патогенезе СД 2 типа.

Выявлено, чтопри СД 2 типа в крови повышается уровень острофазовых маркеров воспаления и27провоспалительных медиаторов, в частности, IL-1β и IL-6 [125]. IL-1β, повидимому, является цитокином, индуцирующим апоптоз β-клеток поджелудочнойжелезы [126]. На моделях мышей с СД 2 типа было показано, что при введенииантагониста рецептораIL-1 животным, потребляющим пищу с высокимсодержанием жиров и углеводов, гипергликемия и апоптоз β-клеток неразвиваются [127]. Более того, в рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании введение анакинры больным СД 2 типа приводилок нормализации гликемии и улучшению секреторной функции β-клеток [128].Хотя при расшифровке генома не было получено сведений о том, что мутации вгенах,кодирующихэкспериментальныебелкииинфламмасомы,клиническиеданныевызываютдоказываютСД2ведущуютипа,рольинфламмасомы в патогенезе СД 2 типа.

И когда блокаторы IL-1 длительногодействия станут более доступными, они, возможно, займут свою нишу в леченииэтого тяжелого широко распространенного заболевания.1.2.4. Заболевания, связанные с активацией сигнального пути NF-κBДругимипатогенетическимимеханизмамиаутовоспаленияявляютсянарушения активации сигнального пути NF-κB, выявляемые при болезни Крона исиндроме Блау. После того, как одновременно в двух исследованиях [129,130]было показано, что мутации в гене NOD2/CARD15 увеличивают риск развитияболезни Крона, были проведены исследования, посвященные роли этих аллелей вразвитии аутовоспаления. Болезнь Крона и язвенный колит – два наиболеераспространенных воспалительных заболевания кишечника, однако если приболезни Крона воспаление имеет очаговое расположение в кишечнике, то приязвенном колите слизистый и подслизистый слои поражаются непрерывно напротяжении всей прямой и толстой кишки.

Выявлено, что мутации NOD2 связаныисключительно с развитием болезни Крона [131], а полиморфизм генов ECM1(ген,кодирующийвнеклеточныйматриксныйпротеин-1–кишечныйгликопротеин, активирующий NF-κB) и IL-10 связаны только с язвенным колитом[132,133], в то время как полиморфизм генов IL-23R и IL-12B может приводить к28развитию как язвенного колита, так и болезни Крона [133,134]. Эти изменениямогут, по-видимому, сопрягать проблемы аутовоспаления и аутоиммунитета иобъяснятьвозможностьсуществованияболезнейсосмешанным–аутовоспалительным и аутоиммунным патогенезом. Следует отметить, что NOD2экспрессируется практически исключительно в клетках миелоидного рядаврожденной иммунной системы, а его взаимодействие с генами, кодирующимиIL-10, IL-12B и IL-23R, косвенно указывает на важную роль активации Т-клетокпри этих заболеваниях.