Диссертация (Клинико-фармакологические аспекты оптимизации антимикробной терапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей), страница 7

Полирезистентными, с практической точки зрения, обычно считаютштаммы, устойчивые к 3 и более классам антибиотиков [98]. Структура фенотиповрезистентности шигелл подвержена значительной вариабельности в разныхрегионах, поскольку они легко обмениваются генетическим материалом междусобой и другими представителями семейства Enterobacteriaceae [112].Полирезистентность наиболее характерна для таких возбудителей как S.flexneriи S. dysenteriae. Для S.sonnei в основном свойственна резистентность к котримоксазолу. Повсеместно выделяются шигеллы, резистентные одновременно каминопенициллинам, ко-тримоксазолу, тетрациклинам и хлорамфениколу и иногдак аминогликозидам. Вместе с тем, доля подобных изолятов в регионах можетварьировать в широких пределах, что вероятно обусловлено и сложившейся замногие годы практикой антимикробной химиотерапии.ВстранахСевернойАмерики,распространенностьампициллинорезистентных шигелл превышает 87%, а в Европе составляет только35%.

В Европейских странах доминируют штаммы, устойчивые к тетрациклинам ико-тримоксазолу (72 и 80%, соответственно), но и в Северной Америке такиештаммы встречаются более чем в 50% случаев [93]. Данные из развивающихсястран, например, Чили и Бангладеш, показывают, что большинство Shigella spp.устойчивы к ампициллину (82%), ко-тримоксазолу (65%), тетрациклину (53%) ихлорамфениколу (49%) [26].Тем не менее, даже в современных условиях данные о состояниирезистентности часто носят разрозненный характер, зачастую они получены снарушением методологии определения чувствительности, что ставит под сомнение36их достоверность.

Кроме того, наряду с этим абсолютно необходимо знать ипреобладающие механизмы резистентности, в том числе на локальном уровне, чтонеобходимо для выбора рациональной терапии [67].В современных условиях глобального роста устойчивости микроорганизмовк антимикробным препаратам (АМП) эффективная антимикробная терапия зависитот точности выполненного исследования по определению чувствительностибактерий к АМП в лаборатории. В качестве АМП для эмпирической терапиисальмонеллезоврекомендованыпрепаратыгруппыфторхинолонов,цефалоспорины расширенного спектра, триметоприм / сульфаметоксазол.Крометого,рядомисследователейпоказанавысокаяклиническаяэффективность при лечении сальмонеллезов препаратом из группы макролидов –азитромицином [36,39,59].

Исследованиями последних лет показано, что внастоящее время в популяции Salmonella высока доля штаммов, резистентных кхинолонам [23,29,30,31,32]. Определяющим критерием для назначения препаратовэтой группы при лечении сальмонеллезов является значение минимальнойподавляющей концентрации (МПК) ципрофлоксацина. В ведущих зарубежныхрекомендацияхпоопределениючувствительностикАМП(EUCAST–Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов кАМП; CLSI – Института клинических лабораторных стандартов США), а также вотечественных клинических рекомендациях «Определение чувствительностимикроорганизмов к антимикробным препаратам» [37] предложен особый подходпри тестировании чувствительности к фторхинолонам штаммов Salmonella, в томчисле, возбудителя брюшного тифа S.Typhi).

Критерии интерпретации результатовтестирования для таких штаммов отличаются от критериев, применяемых длядругих энтеробактерий. Клинические данные, полученные в последние годы,свидетельствуют о низкой эффективности ципрофлоксацина при лечениисистемных инфекций, вызванных штаммами Salmonella с МПК ципрофлоксацинаболее 0,06 мг/л. Поэтому, в лаборатории, определяя чувствительность к АМП, к37категории «чувствительный» следует относить штаммы Salmonella, для которыхМПК ципрофлоксацина не превышает 0,06 мг/л.

Определение чувствительностидиско-диффузионнымметодом(ДДМ)сиспользованиемдискасципрофлоксацином (5 мкг) не позволяет достоверно выявить такие штаммыSalmonella. Около 20% штаммов, резистентных к фторхинолонам при МПКципрофлоксацина 0,19–0,125 мг/л, по результатам тестирования ДДМ попадают вкатегорию «Чувствительный» (диаметр зоны задержки роста вокруг диска сципрофлоксацином больше 30 мм). В то же время, определение МПКципрофлоксацина методами последовательных разведений или Е-тестами невсегда доступно бактериологическим лабораториям. В большинстве случаевустойчивость к фторхинолонам у штаммов Salmonella вызвана мутациями в генах(gyrA и gyrВ), определяющих синтез бактериальных ферментов (ДНК-гиразы итопоизомеразы IV), и развивается ступенчато. Поэтому можно повыситьчувствительность ДДМ, включив в тестирование диск с налидиксовой кислотой –наиболее чувствительным АМП, который первый из группы хинолонов реагируетна появление резистентности, обусловленной единичными мутациями.

Кроме того,в отечественных клинических рекомендациях [37] и рекомендациях EUCAST приопределении чувствительности штаммов Salmonella к фторхинолонам ДДМрекомендовано использовать диск с пефлоксацином (5 мкг) в качествеиндикаторного диска. В случае если зона задержки роста менее 24 мм, то штаммследует считать «устойчивым» ко всем фторхинолонам. Следует обратитьвнимание, что достоверность исследования в значительной степени зависит откачества диска с пефлоксацином. Тестирование дисков пефлоксацина (5 мкг)различных производителей показало, что не все диски обеспечивали точноесоответствие зоны задержки роста (менее 24 мм) наличию механизмоврезистентности. Поэтому выбор дисков следует проводить по результатамвнутреннего контроля качества исследования.

ЦС (цефалоспорины – цефтриаксон,цефотаксим,цефиксим)показаливысокуюэффективностьприлечении38сальмонеллезной инфекции [9]. В то же время появление штаммов Salmonella,устойчивыхкэтойгруппепрепаратов,продуцирующихбета-лактамазырасширенного спектра (БЛРС), ограничивает эмпирическое назначение ЦС. ВРоссии частота выделения таких штаммов среди сероваров S.Virchow, S.Enteritidis,S.Typhimurium, S.Newport по данным различных исследователей составляет 0,2–10,0%, выявлена продукция БЛРС генетической группы СТХ-М и цефалоспориназAmpC [1,15,32,105].

Выявление таких штаммов не вызывает затруднений впрактике бактериологической лаборатории при условии включения в рутинноетестирование штаммов Salmonella как минимум двух ЦС (цефтазидима ицефтотаксима)ивыполненияподтверждающихтестов(вразличныхмодификациях).В последние годы для лечения инвазивных форм ОКИ, включаясальмонеллезы,сталиспользоватьсяпрепаратизгруппымакролидов-азитромицин.

В то же время определение чувствительности штаммов Salmonella кэтому препарату затрудняет отсутствие критериев интерпретации результатов,полученных как при постановке ДДМ, так и методов разведения. В связи с этим влитературе отсутствуют данные о чувствительности штаммов Salmonella к этомупрепаратуичастотечувствительностьвыделенияштаммовустойчивыхSalmonellaкштаммов.азитромицинуТемможнонеменееоценитьориентировочно по так называемым эпидемиологическим точкам отсечения»(ECOFF – Epidemiological cut-off values), сравнивая МПК изучаемого штамма созначениями МПК, полученными для «дикой» популяции (штаммы, не имеющиемутационных или других приобретенных механизмов устойчивости к конкретномуАМП). По данным EUCAST, большая часть популяции Salmonella имеет диапазонМПК азитромицина 4–16 мг/л. Штаммы, у которых МПК не превышает 16 мг/л, неимеют приобретенных механизмов резистентности к азитромицину, что позволяеториентировочно считать их чувствительными к этому препарату.

Поскольку ДДМили метод пограничных концентраций не позволяют получить точное значение39МПК, для определения чувствительности к азитромицину следует использовать Етест или метод последовательных разведений.Таким образом, исследования, проводимые на различных территориях РФ,выявили устойчивость Salmonella к препаратам, рекомендованным для лечениясальмонеллезов: фторхинолонам и ЦС. Формирование резистентности у штаммовSalmonella вызвано, в первую очередь, с использованием АМП в ветеринарии исельском хозяйстве.

Данные о резистентности штаммов, выделенных от людей,коррелируют с данными, полученными для штаммов, выделенных из пищевыхпродуктов и от сельскохозяйственных животных [4]. Резистентность штаммовSalmonellaкпрепаратам,используемымдляэмпирическоголечениясальмонеллезной инфекции в качестве препаратов выбора, представляет большуюпроблемудляздравоохранения.УстойчивостькфторхинолонамиЦС,развивающаяся на фоне утраты чувствительности сальмонелл к «старым» АМП(ампициллин,хлорамфеникол,ко-тримоксазол),значительноограничиваетвозможности терапии осложненных сальмонеллезов.1.6. Перспективы антибактериальной терапии ОКИ у детейВопрос этиотропной терапии острых бактериальных кишечных инфекций вдетскойпрактикедостаточносложен:соднойстороны,использованиеантибиотиков при легких и среднетяжелых формах инвазивных диарей рядисследователей считает нецелесообразным [2,12,14,73], с другой  есть указания нато, что применение данной группы препаратов уменьшает длительностьлихорадочного периода,периодавыраженность диарейного синдрома и сокращениебактериовыделения,бактерионосительства [33,71,74].атакжеснижаетрискформирования40Согласно современным рекомендациям отечественных и зарубежныхисследователей, антибактериальные препараты показаны при инвазивных исекреторных диареях у детей раннего возраста, а также пациентам всех возрастныхгрупп при тяжелых формах ОКИ [2,12,14,46,55].Эффективность лечения ОКИбактериальной этиологии зависит в немалой мере от правильно подобраннойэтиотропной терапии.

В идеале антибактериальные препараты должны назначатьсяиндивидуально, с учетом чувствительности выделенного возбудителя в каждомконкретном случае.Этиотропнаятерапияострыхкишечныхинфекцийудетейтакжепредставляет определенные сложности в связи с повсеместным распространениемполирезистентныхособенностьюштаммовактивно–возбудителейформироватьОКИиихбиологическойустойчивостькантибактериальнымпрепаратам. В последние годы появились данные о высокой эффективностифторхинолонов,чтообусловленоособенностямиихфармакокинетики,биодоступностью и высокой чувствительностью к ним сальмонелл и шигелл[26,45,66]. Но, возрастные ограничения в отношении фторхинолонов в России досих пор не сняты, несмотря на доказанную рядом зарубежных авторов ихбезопасность и для детей [80,81,89,111].Перспективным представляется использование пероральных цефалоспориновIII поколения и азитромицина из группы 15-членных макролидов, которыехарактеризуются не только широким спектром антимикробного действия, высокойактивностью в отношении сальмонелл и шигелл, продуцирующих БЛРС [3,26].В литературе имеются довольно скромные зарубежные публикации обэффективности этих препаратов в терапии бактериальных ОКИ у детей [87,145].Сведений об эффективности оральных цефалоспоринов III поколения (цефиксим) имакролидов (азитромицин) при острых кишечных инфекциях у детей в России недостаточно, а в отношении азитромицина практически отсутствуют [20,62,72].41В зарубежных публикациях доказана эффективность и даны рекомендациипо использованию азитромицина при шигеллезе [87,89], доказано, что данныйпрепарат имеет сопоставимую с фторхинолонами клиническую эффективность[87,133].При оценки степени тяжести ОКИ у детей, отмечено, что большинствокишечных инфекций протекают в среднетяжелых и легких формах, назначение ипутивведенияантибактериальныхпрепаратовдолжнопроводитьсядифференцированно и от степени тяжести болезни, и от возраста пациента.