Диссертация (Клинико-фармакологические аспекты оптимизации антимикробной терапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«СМОЛЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиСмолянкин Николай НиколаевичКЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕАНТИМИКРОБНОЙТЕРАПИИАСПЕКТЫОСТРЫХКИШЕЧНЫХОПТИМИЗАЦИИИНФЕКЦИЙСИНДРОМОМ КОЛИТА У ДЕТЕЙ14.03.06  фармакология, клиническая фармакологияДиссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наукЖаркова Людмила ПавловнаНаучный консультант:кандидат медицинских наукГрекова Антонина ИвановнаМосква – 2017С2ОГЛАВЛЕНИЕАКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ .................................................................................. 4СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ....................................................... 6ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ................................................................................... 7ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ .............................................................................

8НАУЧНАЯ НОВИЗНА ....................................................................................... 8ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ............................ 9МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ...................................... 10ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ..................... 12СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ............ 13ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................

15ГЛАВА 1. ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ ............................... 151.1. Клинические особенности ОКИ с синдромом колита, шигеллѐзаи сальмонеллеза у детей .................................................................................. 191.2. Антибактериальная терапия ОКИ у детей ............................................... 25ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ1.3.

Методы фармакоэпидемиологических исследований………………….281.4. Антибиотикорезистентность – глобальная проблема………………… 301.5. Антибиотикорезистентность шигелл и сальмонелл ............................... 321.6. Перспективы антибактериальной терапии ОКИ у детей ....................... 391.7. Клинико-фармакологическая характеристика препаратовцефиксим (Супракс) и азитромицин (Сумамед) ............................................ 42ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................... 48ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .........................

48ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ............... 573.1. Эпидемиологическая ситуация по изучению3распространенности ОКИ с синдромом колита у детейв Смоленской области и г. Смоленске……………………………………. ... 573.2. Фармакоэпидемиологические ретроспективные исследованияпо изучению ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в динамике(2002-2005 гг.

и 2007-2012 гг.) ......................................................................... 653.2.1. Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детейг. Смоленска и Смоленской обл. в 2002-2005 гг. ........................................... 653.2.2. Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детейг. Смоленска и Смоленской обл. в 2007-2012 гг. ...........................................

723.3. Сравнительное клиническое и бактериологическое исследованиепо изучению эффективности и безопасности препаратов цефиксим иазитромицин у детей в терапии ОКИ с синдромом колита .......................... 81ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............... 103ВЫВОДЫ .........................................................................................................

111ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ......................................................... 112ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ.................... .... 113СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ .......................................... 114ЛИТЕРАТУРА ................................................................................................. 116ПРИЛОЖЕНИЕ ...............................................................................................

1374ВВЕДЕНИЕАктуальность темыОстрые кишечные инфекции (ОКИ), особенно у детей, остаются одной изважных проблем здравоохранения и относятся к числу массовых инфекционныхзаболеваний, оказывающих неблагоприятное влияние на здоровье и качествожизни [2,6,8,12,19,64,85].Терапия острых кишечных инфекций у детей представляет определенныесложности в связи с повсеместным распространением полирезистентных штаммоввозбудителей ОКИ и их особенностью активно формировать устойчивость кантибактериальным препаратам.

По данным литературы, широко применяемыеранее у детей такие антимикробные препараты как фуразолидон, гентамицин,хлорамфеникол,сегоднянеиспользуютсявсвязисдоказаннымиихфармакокинетическими особенностями и токсичностью [8,10,33,54,55,56,57,78].В последние годы появилась информация о высокой эффективностифторхинолоновособенностямивтерапииихинвазивныхфармакокинетики,типовдиареи,чтобиодоступностьюобусловленоивысокойчувствительностью к ним сальмонелл и шигелл [33,50,53,76].

Однако в России,возрастные ограничения в отношении данной группы антимикробных препаратовдо сих пор не сняты, несмотря на доказанную их безопасность для детей[22,66,90,91,92].ПерспективнымипрепаратамидлятерапииОКИпредставляютсяпероральные цефалоспорины III поколения и азитромицин из группы макролидов,которые не имеют возрастных ограничений и обладают фармакодинамическойактивностью в отношении сальмонелл и шигелл [2,4,12,16,21,22,88].5В научной литературе имеются единичные зарубежные публикации об ихэффективности при бактериальных ОКИ у детей [98,160]. Сведений обэффективностиоральныхцефалоспориновIIIпоколения(цефиксима)иазитромицина в терапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей вРоссии на сегодняшний день не достаточно [2,16,22,24].Оптимальной лечебной тактикой терапии ОКИ в детском возрасте являетсясочетание перорального приема ЛС и высокой клинической эффективностииспользуемых антимикробных препаратов [2,8,16,66,73].Несомненным преимуществом приема препаратов внутрь является удобствоприменения, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений,характерных для парентерального пути введения [7,8,73,83].Таким образом, оптимизация антимикробной терапии, основанная налокальныхданныхфармакоэпидемиологическихисследованийповыборуантимикробных препаратов, эпидемиологических особенностях ОКИ с синдромомколита в отдельном регионе, изучении и внедрении высокоэффективныхантибиотиков в терапию ОКИ с синдромом колита бактериальной этиологии, атакже изучение чувствительности возбудителей заболевания остается актуальнойзадачей здравоохранения и приоритетным направлением детской инфекционнойпатологии, клинической фармакологии.6СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫВопросам оптимизации антимикробной химиотерапии острых кишечныхинфекций с синдромом колита у детей посвящены работы отечественных изарубежных ученых (Вовк Е.И., 2002; Геппе Н.А., 2011; Горелов А.В., 2008;Грекова А.И., Жаркова Л.П., 2007; Захарченко С.М., 2002; Краморев С.А., 2013;Лобзин Ю.В., 2008; Мазанкова Л.Н., 2007; Милютина Л.Н., 2012; СтрачунскийЛ.С., 2002; Тихомирова О.В., 2007; Учайкин В.Ф., 2003; Aarestrup F.M.,2003;Ashkenazi S., 2003, Basuaedo W., 2003, Bennish M., 2000, David R., 2003,Guarino A., 2008, Pegues D.A., 2008; Threlfall E.J., 2003 и др.).

Однако числоотечественных работ, затрагивающих вопросы фармакоэпидемиологии ОКИ спозиции изучения рациональности выбора системных антибиотиков у детей,ограничено (Геппе Н.А., 2011; Горбачева Е.В., Горелов А.В., 2008; Грекова А.И.,Жаркова Л.П., 2007; Захарченко С.М., 2002; Краморев С.А., 2013; Мазанкова Л.Н.,2007; Милютина Л.Н., 2012; Страчунский Л.С., 2005; Тихомирова О.В., 2006;Учайкин В.Ф., 2005). Аналогичные исследования по изучению выбора АМП иформирование вторичной антибиотикорезистентности возбудителей ОКИ ссиндромом колита широко представлены зарубежными авторами (Aarestrup F.M,2003; Ashkenazi S., 2003; Basuaedo W., 2003; Bennish M., 2000; David R., 2003;Guarino A., 2008; Pegues D.A., 2008; Threlfall E.J., 2003 и др.).

Большое значение всистеме мероприятий по совершенствованию антимикробной терапии ОКИ ссиндромомколитаудетейзанимаютсистематическиефармакоэпидемиологическия исследования их использования, однако проведенныеисследования немногочисленны и затрагивают, в основном, отдельные отделениястационаров [9,12].Актуальными направлениями являются поиск эффективных и безопасныхАМП для терапии ОКИ с синдромом колита у детей, изучение локальнойэпидемиологической ситуации с ОКИ и состояния антибиотикорезистентности.7Вдиссертацииприведенырезультатыисследованийпоизучениюраспространенности ОКИ у детей Смоленского региона, частоты встречаемостиОКИ с синдромом колита у детей, фармакоэпидемиологических исследованийрациональностииструктурывыбораАМП,атакжеклиническая,микробиологическая эффективность и безопасность перспективных пероральныхАМП (цефиксим и азитромицин) применяемых при лечении ОКИ с синдромомколита у детей в проспективном сравнительном рандомизированном клиническомисследовании.

Приведены результаты чувствительности штаммов Salmonella spp.,выделенных у детей с ОКИ из стационаров г. Смоленска и Смоленской области, сопределением МПК к исследуемым антимикробным препаратам (азитромицин,цефиксим, цефотаксим, цефтриаксон, налидиксовая кислота, ципрофлоксацин),входящих в современные рекомендации.Полученные результаты исследований позволили разработать и внедритьобразовательные программы и административные мероприятия, направленные наповышение качества выбора АМП в терапии ОКИ с синдромом колита.Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинскийуниверситет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ гос.регистрации ВНТИЦ 01201167420).ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯРазработать пути оптимизации антимикробной химиотерапии острыхкишечных инфекций с синдромом колита у детей на основании результатовэпидемиологического,фармакоэпидемиологического,клиническогомикробиологического исследований в условиях отдельного региона.и8ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ1.Изучить распространенность и структуру ОКИ с синдромом колита у детей г.Смоленска и Смоленской области.2.Оценить выбор антимикробных препаратов для терапии ОКИ у детей г.СмоленскаиСмоленскойфармакоэпидемиологическихобластивисследованийдинамике,исрезультатовиспользованиемпроведенныхобразовательных мероприятий.3.Определить роль шигелл и сальмонелл в структуре возбудителей ОКИ ссиндромом колита у детей с определением клинических особенностей заболеванийв зависимости от возраста.4.Определитьчувствительностьвыделенныхштаммовсальмонеллсопределением МПК антибактериальных препаратов, входящих в современныерекомендации в условиях г.