Диссертация (Клинико-фармакологические аспекты оптимизации антимикробной терапии острых кишечных инфекций с синдромом колита у детей), страница 8

Легкиеформы по рекомендациям ВОЗ вообще не требуют назначения антибактериальныхпрепаратов, при среднетяжелых  показаны антибиотики при наличие явленийгемоколитов и у детей с синдромом колита раннего возраста [2,5,9,14,45,50,62].Наиболее предпочтительным путем введения антибиотиков при ОКИ независимоот степени тяжести является пероральный [34,35,50].Кроме всего сказанного, развитие любого заболевания обусловливает нетолько органные поражения, но и является психотравмирующей ситуацией дляребенка.

В этой связи продолжительная агрессивная (парентеральная) терапияусугубляетэмоциональныйформированиюдискомфортмежличностныхребенка,трудностей,нередкотревожностиприводяикразвитиюневрозоподобных состояний [62,72]. Поэтому, оптимальная лечебная тактика вдетском возрасте должна обеспечивать сочетание щадящего режима терапии ивысокой клинической эффективности препаратов, т.е. пероральный путь введения[35,6272].Достоинством этого пути является удобство применения, а такжесравнительнаябезопасностьпарентерального введения [66].иотсутствиеосложнений,характерныхдля421.7. Клинико-фармакологическая характеристика антимикробных препаратовцефиксим (Супракс) и азитромицин (Сумамед)Перспективными классами препаратов для эмпирической терапии ОКИ ссиндромом колита у детей являются пероральные цефалоспорины III поколения и15-членный макролидный антибиотик азитромицин.Пероральный препарат цефиксим относящийся к группе цефалоспоринов IIIпоколения, характеризующийся широким спектром антимикробного действия,устойчивостью к действию бета-лактамаз расширенного спектра, продуцируемыхрезистентными штаммами семейства Enterobacteriaceae, доказанной клиническойэффективностью и безопасностью, и удобством приема – 1 раз в день.Бактерицидное действие препарата обусловлено высоким аффинитетом к ПСБ ивысокой стабильностью к действию большинства плазмидных и хромосомныхбета-лактамаз [130].

Однако в литературе имеются сообщения о том, чтоклиническая эффективность ЦС III (цефиксим) в терапии ОКИ с синдромом колитане всегда приводит к эрадикации возбудителя через 3 суток лечения, достигаятолько 60% в рекомендуемых дозах [163].Фармакокинетические особенности препарата характеризуются хорошейвсасываемостью при приеме внутрь, высокой биодоступностью при приеме внутрь(50%), отсутствием зависимости от приема пищи элиминацией преимущественно смочой и частично с желчью, Т1/2 - 3-4 ч.Цефиксим эффективен и нашел широкое применение при лечении ОКИ вслучаях устойчивости их возбудителей (Salmonella spp., Shigella spp.) ктрадиционно назначаемым антибиотикам.По данным одного из исследований при лечении шигеллеза были выявленыразличия в клинической и микробиологической эффективности терапии цефиксима43(8 мг/кг/сут 1 раз в день) и азитромицина (12 мг/кг/сут в 1-й день и 6 мг/кг/сут во 25-й дни терапии).

Микробиологическая эффективность через 3–е суток после курсатерапии цефиксима составила 59%, а азитромицина – 93% [87]. Механизмыснижения эффективности возможно можно объяснить тем, что концентрацияактивного метаболита препарата в собственной пластине слизистой оболочкикишечника ниже, чем других ЦС III поколения [125], несмотря на то, чтоконцентрация в сыворотке крови находится на высоком уровне [121,147].Сравнение бактериологической и клинической эффективности цефиксима иинъекционных цефалоспоринов ІII поколения в лечении ОКИ у детей былопроведено в 2007 году в Украине. В ходе проведенного исследования авторыопределили, что наибольшую чувствительность к цефиксиму проявляют шигеллы,эшерихии и сальмонеллы, а клиническая эффективность препарата в лечении ОКИравна эффективности парентеральных цефалоспоринов ІII поколения (цефотаксим,цефтриаксон), что дает возможность его применения в педиатрической практикепри лечении ОКИ у детей [6,35].В 2000 году Институтом Тропической Медицины (Парагвай) проведеносравнительное исследование по оценке эффективности препаратов цефиксим иазитромицин у детей с шигеллезом.

В исследовании приняли участие 75 детей,проводимая терапия оказалась эффективной у 93% из первой группы (цефиксим) иу 78% пациентов из второй группы (азитромицин) (p=0,1). [87]. Серьезныхнежелательных лекарственных реакций зафиксировано не было. Отмечен высокийуровень эрадикации возбудителя при терапии азитромицином [87].В России проведено исследование эффективности цефиксима в качествемонотерапии (с момента поступления), препарат получали и в режиме ступенчатойтерапии (после поступления назначен цефотаксим внутримышечно 2 суток, споследующимпереходомнацефиксим[72].Установленавысокаячувствительность циркулирующих штаммов возбудителей ОКИ к препарату,доказана клиническая эффективность данного антибиотика, заключающаяся в44быстромкупированиинормализацииобщеинфекционногокопроцитологическихидиарейногопоказателей.синдромовНазначениеипрепаратаобеспечивало санацию от возбудителя у 88% детей с установленной этиологиейОКИ.

Кроме того, показано, что цефиксим не оказывал ингибирующего влияния насостояние микробиоценоза слизистой толстой кишки, что позволяет рекомендоватьего в качестве стартовой терапии бактериальных острых кишечных инфекций удетей [72].Еще в одном Российском исследовании установлен высокий клинический исанирующий эффект цефалоспоринов III поколения как парентеральных, так иперорального (цефиксим) по отношению к антибактериальным препаратам«резерва» (нетромицин, норфлоксацин, рифампицин), применяемым для лечениясальмонеллеза Enteritidis [20].Азитромицинявляетсяполусинтетическимантибиотиком,первымпредставителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре отклассических макролидов.

Основной точкой приложения, которого является 50Sсубъединица рибосомы, взаимодействуя с которой макролиды нарушают синтезбелка, опосредованный мРНК. Препарат оказывают бактериостатическое действие,однако при определенных условиях в отношении некоторых бактерий они могутпроявлять бактерицидный эффект. Указанное свойство азитромицина выражено засчет возможности создания более высоких концентраций внутри клетки [102,152].Азитромицин активен в отношении большого числа грамположительных играмотрицательных микроорганизмов, включая внутриклеточные патогенны инекоторыемикроорганизмыизсемействаEnterobacteriaceae(шигеллы,сальмонеллы). Средний уровень биодоступности (около 40%), менее зависимый отпищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов);длительный период полувыведения (T1/2 = 55 ч), что дает возможность назначатьпрепарат 1 раз в день, использовать короткие курсы (1-3-5 дней) при сохранении45лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены; лучшая переносимость инизкая вероятность лекарственных взаимодействий [65].По данным большого числа как экспериментальных, так и клиническихисследований,азитромициниммуномодулирующим,обладаетмукорегулирующимпротивовоспалительным,действиями[3,24].Вышеперечисленные свойства препарата связаны с модулирующим влияниеммакролидов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз нейтрофилов [102].

Подвлиянием макролидов происходит подавление так называемого окислительного«взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединенийкислорода, в первую очередь NO, которые способны повреждать клетки и ткани[137]. Кроме того, воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролидыингибируют как синтез, так и секрецию провоспалительных цитокинов интерлейкинов ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), а такжеусиливают секрецию противовоспалительных цитокинов - интерлейкинов ИЛ2, ИЛ4,ИЛ10 [169].Азитромицин, уже на раннем этапе применения способен подавлятьпродукцию ИЛ8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [173].Кроме того, необходимо отметить дополнительное опосредованное действиеазитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счетподавления специальной киназы, осуществляющей диапедез [169].

Азитромицинимеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные лейкоциты изначительно дольше задерживается в них, что в большей степени повышаетспособность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [93].Биодоступность азитромицина при приеме внутрь составляет 38%.

Пища,прием антацидов, содержащих соли магния и алюминия, не влияют на показательПФК, однако изменяют показатель его максимальной концентрации (увеличениепри приеме пищи, снижение при совместном назначении с антацидами) [139]. Припероральномкурсовомпримененииазитромицинаопределеныследующие46показатели: С max, мкг/мл на 1-й день приема – 0,41 / на 5-й день – 0,24; Т max, чна 1-й день приема – 2,5 / на 5-й день – 3,2; ПФКо-24.

мг х ч/л - на 1-й день приема– 2,6 / на 5-й день – 2,1; C min, мкг/мл - л - на 1-й день приема – 0,05/ на 5-й день –0,05; Экскреция с мочой, % дозы - на 1-й день приема – 4,5/ на 5-й день – 6,5;Показатель связывания с белками плазмы азитромицина напрямую связан сего концентрацией в сыворотке: 51% при 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл. Послеприема внутрь азитромицин создает высокие тканевые концентрации, которыевыше таковых в плазме крови.