Диссертация (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов)

Санкт-Петербургский государственный университетНа правах рукописиСметанин Илья АлексеевичЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫЕ 4-ГАЛОГЕН-2-АЗАБУТА-1,3-ДИЕНЫ:ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ АЗОТИСТЫХГЕТЕРОЦИКЛОВ02.00.03 – Органическая химияДиссертация на соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:д.х.н., проф. Новиков М. С.Санкт-Петербург2016ОГЛАВЛЕНИЕ1. ВВЕДЕНИЕ --------------------------------------------------------------------------------------- 42.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР -------------------------------------------------------------------- 82.1. Реакции карбеноидов с 2Н-азиринами и изоксазолами ---------------------------- 82.2. Синтез и свойства электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов и ихвалентных изомеров, 2,3-дигидроазетов -------------------------------------------------- 192.2.1.

Методы синтеза 2-азабута-1,3-диенов ------------------------------------------- 192.2.2. Реакции 2-азабута-1,3-диенов ----------------------------------------------------- 222.2.2.1. Реакции циклизации 2-азабута-1,3-диенов -------------------------------- 222.2.2.2. Реакции 2-азабутадиенов с нуклеофилами -------------------------------- 242.2.2.3. Циклоприсоединение 2-азабута-1,3-диенов ------------------------------ 262.2.3.Методы синтеза 2,3-дигидроазетов ----------------------------------------------- 292.2.4. Реакции 2,3-дигидроазетов -------------------------------------------------------- 313. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ---------------------------------------------------------- 353.1. Цель работы и объекты исследования ------------------------------------------------ 353.2.

Синтезы исходных соединений -------------------------------------------------------- 383.2.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов ------------------------ 383.2.2. Синтез 4-галоген-5-метоксиизоксазолов ---------------------------------------- 393.2.3.

Синтез диазосоединений ----------------------------------------------------------- 413.3. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов -------------------------------------------------------- 423.3.1. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из азиринов ----------------------------------- 423.3.2. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из изоксазолов ------------------------------- 553.4. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия и синтезы галогенированных инегалогенированных 2,3-дигидроазетов -------------------------------------------------- 573.4.1. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия -------------------------------- 573.4.2.

Синтез 3-галоген-2,3-дигидроазетов --------------------------------------------- 633.4.3. Синтез негалогенированных 2,3-дигидроазетов ------------------------------ 643.5. 1,5-экзо-триг-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в 2,5дигидрооксазолы ------------------------------------------------------------------------------- 703.6.

Кислотно-катализируемая 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов----------------------------------------------------------------------------------------------------- 783.7. Нуклеофил-инициируемые циклизации 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов - 813.8. Исследование 2,3-дигидроазетов на противоопухолевую активность -------- 8724. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ -------------------------------------------------------- 924.1. Синтез исходных соединений ---------------------------------------------------------- 934.1.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1а−j ----------------- 934.1.2.

Синтезы 4-галоген-5-метоксиизоксазолов 2a−l ------------------------------ 1004.1.3. Синтез диазосоединений 3аk --------------------------------------------------- 1094.2. Общие методики синтеза 2-азадиенов 4 и 2,3-дигидроазетов 5 --------------- 1094.3. Общая методика синтеза негалогенированных 2,3-дигидроазетов 22b−q--- 1384.4. Общая методика синтеза дигидрооксазолов 24ae ------------------------------- 1484.5. Методики проведения кислотно-катализируемых 1,5-циклизаций 1-ацил-4галоген-2-азабутадиенов 4a−c,s ------------------------------------------------------------ 1534.6. Общая методика проведения реакций 1-ацил-4-галоген-2-азабута-1,3-диенов4a,b,ej с нуклеофилами -------------------------------------------------------------------- 1565.

ВЫВОДЫ -------------------------------------------------------------------------------------- 166СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ------------------------ 168СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ---------------------------------------------------------------------- 170ПРИЛОЖЕНИЕ ---------------------------------------------------------------------------------- 17931. ВВЕДЕНИЕСовременные потребности медицины и новых технологий в разнообразных посвоей функциональности соединениях гетероциклического ряда с полезнымихимическими, физическими, физико-химическими и биологическими свойствами,обусловливают актуальность поиска новых методов синтеза гетероциклов и, впервую очередь, азотсодержащих циклических систем.

Одним из эффективныхподходов к решению этой проблемы является разработка новых гибких,многофункциональных синтетических блоков, обеспечивающих выход на широкийнабор азагетероциклических систем за счет селективных и атом-экономныхреакций циклообразования. Такими молекулярными системами, обратившими насебя пристальное внимание химиков-синтетиков в последние полтора десятилетия,оказались азаполиеновые соединения и, в частности, структуры, содержащие 2азабута-1,3-диеновый фрагмент. Основная область применения этих соединений,используемых как в виде стабильных веществ, так и в качестве неустойчивыхинтермедиатов, сфокусирована на синтезе 5- и 6-членных азотистых гетероциклов,причем подавляющее большинство реакций, лежащих в основе этих методов, – этореакции циклоприсоединения. В последнее десятилетие появились работы, авторыкоторыхпредложилиновыепринципыформированиянекоторыхгетероциклических систем, в частности, пиридинового, 2Н-1,3- и 1,4-оксазиновогоряда, на основе 2-азабута-1,3-диеновых синтетических блоков, включающиереакции циклизации перициклического и псевдоперициклического типа.

Внастоящий момент сложилось мнение, что подвергаться таким превращениямспособны только электронодефицитные 2-азабута-1,3-диены, содержащие одну илинесколько сильных электроноакцепторных групп. Развитием этого перспективногонаправления, может быть «подключение» к арсеналу этих методов новых типовциклизаций электронодефицитных 2-азадиенов, за счет введения активныхфункциональных групп в азадиеновый фрагмент, способных участвовать в реакцииили осуществлять их регио- или стереоконтроль.

В качестве таких функций могутвыступать галогены: хлор, бром и иод, которые, с одной стороны, являютсяхорошими уходящими группами, а с другой ‒ могут использоваться для тонкойнастройки активностей реакционных центров в 2-азабутадиене, а также его4геометрии.Такимобразом,исследованиехимииэлектронодефицитныхгалогенсодержащих 2-азабута-1,3-диенов как потенциальных синтетических блоковдля формирования 46-членных гетероциклов является важной и актуальнойзадачей.Цель работы и решенные задачи. Целью диссертационной работы явиласьразработка эффективных методов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2азабута-1,3-диенов как субстратов для получения высокофункционализированных45-членных азотистых гетероциклов, представляющих интерес для синтетическойорганической и медицинской химии.Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:1.

разработаны и оптимизированы методики синтезов электронодефицитных 4бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов Rh(II)-катализируемыми реакциями αдиазокарбонильныхсоединенийсалкил-2-бром/2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-алкоксиизоксазолами;2. исследовано влияние заместителей в 4-галоген-2-азабута-1,3-диенах на 1,4электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты;3. разработана двухстадийная методика синтеза термически и гидролитическиустойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикарбоксилатов из 2-бромазириновили4-бромизоксазоловпосхеме«образование4-бром-2-азадиена/1,4-циклизация/гидродебромирование в системе Bu3SnH/AIBN»;4. синтезированы представители негалогенированных 2,3-дигидроазет-2,2,3-дитрикарбоксилатов,продемонстрировавшиенаклеткахлинииTHP-1значительную разницу между апоптозным и некротическим потенциалом привысоком уровне цитотоксичности;5.

изучена 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-азабута1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы в термических и каталитическихусловиях;6. изучена восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны;57. исследована 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в производные 1пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, инициируемая N- и Sнуклеофилами.Содержание работы. Диссертация состоит из введения, литературногообзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, спискасокращений и условных обозначений, списка цитированной литературы иприложения. Литобзор сотоит из двух частей, первая из которых посвященареакциям карбеноидов переходных металлов с 2Н-азиринами и изоксазолами, авторая синтезу и свойствам электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов и ихвалентных изомеров, 2,3-дигидразетов.

В следующем разделе работы представленырезультаты по разработке методов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2азабута-1,3-диенов, галогенированных и негалогенированных 2,3-дигидроазетов.Кроме того, в этом разделе проанализированы результаты исследованиятермических 1,4- и 1,5-циклизаций 2-азабутадиенов, а также их каталитических инуклеофил-инициируемых 1,5-циклизаций. В конце раздела представлены данныеиспытаний на противоопухолевую активность производных ряда 2,3-дигидроазета.В третьем разделе работы представлены методики синтезов, физическиехарактеристики и спектральные данные полученных соединений.Апробация работы.

Результаты работы представлены в 14 публикациях (3статьях и тезисах 11 докладов). Статьи опубликованы в международных журналахTetrahedron Letters (2012, vol. 53, P. 5777–5780); Tetrahedron (2015, vol. 71, P. 4616–4628) и Organic & Biomolecular Chemistry (2016, vol. 14, P. 4479–4487). Материалыработы были доложены на 9 конференциях: V Всероссийской конференциистудентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); The5th International Symposium «The chemistry of aliphatic diazo compounds: advancesand outlook» (Saint-Petersburg, 2011); International Congress on Organic Chemistry(Kazan 2011); Fronteirs of Organometallic Chemistry, FOC-2012 and 2nd TaiwanRussian Symposium on Organometallic; VI Всероссийской конференции молодыхученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии инаноматериалам «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012); VII Всероссийскойконференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием6по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013); VIIIВсероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов смеждународным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2014» (СанктПетербург, 2014); Всероссийской конференции с международным участием«Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов,аренов и гетероаренов» (С.-Петербург, 2014); VI Международной конференциямолодых ученых «Органическая химия сегодня» InterCYS-2014 (Санкт-Петербург,2014); V научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученыхсмеждународныморганическойхимииучастием,СПбГТИприуроченная(ТУ)Б.И.к80-летиюИонинаипроф.кафедрыоткрытиюНИЛ«Каталитические технологии» (Санкт-Петербург, 2015); International Symposium«Cancer  Autoimmunity 2016» (Varadero, 2016).72.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР1Настоящееорганическихисследованиесоединений,связываетцентроммеждусобойнескольковниманиясредикоторыхклассовявляютсяэлектронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены. Методы их синтеза, которыепредложенывгенерированныхработе,изоснованынаизвестныхдиазокарбонильныхреакцияхсоединений,скарбеноидов,2Н-азиринамииизоксазолами, им и посвящена первая часть литературного обзора. С другойстороны,4-галоген-2-азабута-1,3-диенывпроцессеисследованияпоказалинеобычную реакционную способность, она открыла простой доступ к некоторым45-членным азотистым гетероциклам, среди которых особо уникальнымиявляются 2,3-дигидроазеты. Поэтому во вторую часть этого раздела включен анализдругих, «некарбеноидных» методов синтеза 2-азабута-1,3-диенов, их основныххимических свойств, а также методов синтеза и свойств их валентных изомеров,2,3-дигидроазетов.2.1.