Диссертация (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 9

На примере реакцииазирина 1h c диазоэфиром 2с было найдено, что максимальный выход продукта (56%),которым, как и предполагалось, оказался пиримидин 23а, достигается при добавлении 5мол.% Rh2(OAc)4 к смеси азирина и диазосоединения, взятых в мольном соотношении1:1 в безводном 1,2-дихлорэтане (DCE) при 84 С с последующим нагреванием61полученной смеси при данной температуре до полного разложения диазосоединения(515 мин). По этой методике был синтезирован ряд 1,2-дигидропиримидинов 23bg(схема 34, таблица 8). Стоит отметить, что реакция толерантна как к N-арильным, так ик N-алкильным заместителям иминной функции азирина.Схема 34Таблица 8 – Синтез пиримидинов 23agАзирин1hR4-СlC6H4Пиримидин 2323aВыход 23, %561iPh23b601j4-BrC6H423c581k4-MeOC6H423d51*1l4-CF3C6H423e491mt-Bu23f441n(4-СlC6H4)2CH23g48* В качестве катализатора использовался Rh2(OPiv)4.Анализ спектров 1Н ЯМР реакционных смесей показал отсутствие сигналов,которые можно было бы приписать продуктам альтернативного направления реакции,реализующегося через иминиевые илиды 26: азиридинам 27 и дигидропиразинам 28.Кроме дигидропиримидина 23ag реакционные смеси содержали небольшие количестваеще двух соединений: 2Н-1,3-оксазина 6i и производных трифтораланина 29hn (схема35).

Их появление в конечных реакционных смесях мы объясняем частичнымгидролизомпромежуточного1,5-диазагексатриена25до2-азабутадиеновогоинтермедиата и соответствующего амина, первый из которых циклизуется в оксазин 6i,а второй под действием карбеноида дает эфир аминокислоты 29hn. Соединение 6i иаминоэфиры29h,eбыливыделеныметодомколоночнойхроматографиииидентифицированы [124].

Хотя принимались все меры предосторожности дляпредотвращенияпроникновениявреакционнуюсмесьвлаги(абсолютизация62растворителя, прогрев посуды в пламени газовой горелки, инертная атмосфера), тем неменее, полностью исключить образование соединений 6i и 29hn нам не удалось. Этипобочныереакцииявляютсяосновнойпричинойпонижениявыходовдигидропиримидинов 23ag.Схема 35Пиридил-замещенныйазирин1oввестивкаталитическуюреакциюсдиазосоединением 2c не удалось, поскольку в его присутствии диазосоединение неразлагается (были протестированы катализаторы Rh2(OAc)4, Rh2(OPiv)4, Rh2(Oct)4). Повидимому, пиридиновый атом азота совместно с азириновым необратимо связываюткатализатор, тем самым пассивируя его для генерирования карбеноида.Для определения границ применимости исследуемой реакции были такжепротестированы два диазоэфира 2b,d, диазокетоэфир 2f и диазокетон 2h сиспользованием соединения 1h в качестве азиринового субстрата (схема 36).Соответствующие дигидропиримидины 23h−k были получены из всех перечисленныхдиазосоединений (таблица 9), однако, не во всех случаях целевой пиримидин оказалсяосновным продуктом реакции.

Так, при использовании практически стехиометрическихколичеств этил-2-диазоцианоацетата 2d основным продуктом реакции оказалсяциклопропапиримидин 30i, образовавшийся из одной молекулы азирина и двyх молекулдиазосоединения.Очевидно,чтоданноесоединениеполучаетсяприциклопропанировании пиримидина 23i под действием родиевого карбеноида.

Прииспользовании двукратного избытка диазосоединения 2d циклопропапиримидин 30iбыл получен в качестве единственного продукта с выходом 51%. В обеих реакциях этосоединение образуется в виде смеси двух диастереомеров.63Схема 36Таблица 9 – Реакция азирина 1h c диазосоединениями 2b,d,f,h.Диазосоединение 2Количество 2 (экв.)22b1.75абR1R2Выход 23, %Выход 30, %CO2MeCO2Me28 (23h)-2d1.1CO2EtCN10 (23i)23 (30i)а2d2.0CO2EtCN0 (23i)51 (30i)б2f3.0CO2EtCOMe39 (23j)-2h1.5PhCOMe40 (23k)-Получен в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 5:1.Получен в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 10:1.Примечательно, что в реакциях диазосоединений 2b,f,h образования продуктациклопропанирования енаминной связи С=С пиримидинового цикла соединения 23h,j,kне наблюдалось, даже в случае диазосоединения 2f, которое бралось в трехкратномизбытке (таблица 9).

Однако это не касается трифтордиазопропаноата 2с, к которому мывернулись, чтобы протестировать его на предмет образования продуктов типа 30: прииспользовании двукратного избытка диазосоединения 2с в реакции с азирином 1hметодом1НЯМРвреакционнойсмесибылозафиксированообразованиециклопропапиримидинов эндо,экзо-30a и экзо,экзо-30a в соотношении 1:2, а такжедигидропиримидинов RS,RS-31 и RS,SR-31 в виде смеси двух диастереомеров всоотношении1:1(схема37).Методомколоночнойхроматографиициклопропапиримидины эндо,экзо-30a и экзо,экзо-30a были выделены в виде той жесмеси с общим выходом 14%, а смесь дигидропиримидинов RS,RS-31 и RS,SR-31  свыходом 26%. Диастереомеры эндо,экзо-30a и экзо,экзо-30a удалось разделить дробнойкристаллизацией из смеси гексан−эфир и методом рентгеноструктурного анализаустановить относительную конфигурацию стереоцентров в этих соединениях (рисунок6).64Схема 37эндо,экзо-30aэкзо,экзо-30aРисунок 6 - Структура соединения эндо,экзо-30a и экзо,экзо-30a по данным РСтАИздиастереомернойсмесидигидропиримидиновRS,RS-31иRS,SR-31кристаллизацией из смеси гексан−эфир удалось получить в аналитически чистом видеизомер RS,RS-31 и методом рентгеноструктурного анализа установить относительнуюконфигурацию его стереоцентров (рисунок 7).

В растворе соединение RS,RS-31неустойчиво и в течение нескольких минут эпимеризуется, давая смесь RS,RS-31 иRS,SR-31 в соотношении 1:1.65Рисунок 7 - Структура соединения RS,RS-31 по данным РСтАОтдельные эксперименты показали, что выделенные циклопропапиримидины 30aпретерпевают термическое раскрытие в изомерные пиримидины 31, однако этот процесспротекает только при нагревании в толуоле (в герметичной ампуле при 150 С), тогдакак в условиях реакции (DCE, 84 С) изомеризация не идет.Схема 38На основании результатов проведенных экспериментов можно предложитьследующую схему образования циклопропапиримидинов 30a и пиримидинов 31. Напервойстадииреакцииобразуетсядигидропиримидин23a,которыйциклопропанируется избытком карбеноида. Мы предположили, что приэтомобразуются все четыре возможных изомера 30a.

В мягких условиях (84 С) изомерыэндо,экзо-30a и экзо,экзо-30a устойчивы, тогда как другие два изомера, экзо,эндо-30a иэндо,эндо-30a, в условиях реакции нестабильны и претерпевают термическое раскрытиес образованием бетаинов 32, последующий 1,4-прототропный сдвиг в которых приводитк соединениям 31 (через енольную форму). На наш взгляд, такое различие встабильностиобусловленотем,чтововторойпареизомеровнаблюдаетсяблагоприятное расположение атома водорода при С6 (см. нумерацию в схеме 39) икислорода сложноэфирной группы для последующего внутримолекулярного 1,4-66прототропного сдвига.

В более устойчивых изомерах, эндо,экзо-30a и экзо,экзо-30a, дляпрототропии необходим разворот объемного заместителя при С6, на что, очевидно,требуется дополнительная энергия.Схема 39Для проверки этой гипотезы был проведен квантово-химический расчетизомеризации модельной системы 33, (отличается от изомера эндо,эндо-30а заменойгруппы CO2Et на CO2Me) в енол 34 (схема 40). Расчеты проводили методом DFTB3LYP/6-31+G(d,p) c учетом эффекта сольватации в модели поляризованногоконтинуума (PCM) для 1,2-дихлорэтана.Расчет показал, что превращение 3334 реализуется в одну стадию безобразованиябетаиновогоинтермедиата35черезпереходноесостояниеTS,изображенное на схеме 40. Таким образом, бетаины 32 (схема 39), как оказалось, не67являются интермедиатами обсуждаемой реакции, и из схемы механизма их следуетисключить.

В переходном состоянии наблюдается сильный разрыв циклопропановойсвязи С1−С7 и частичное образование связи О−Н. Активационный барьер в единицахсвободной энергии, как и предполагалось для изомера с экзо-CO2Me группой, оказалсядовольно низким (G = 17.1 ккал/моль), который легко преодолим даже при комнатнойтемпературе.Схема 40Таким образом, образование продуктов сразу двух типов, 30 и 31, при избыткеродиевогокарбеноидавкаталитическойреакцииазиринкарбальдимина1hсдиазосоединением 2с объясняется различной термической стабильностью продуктовциклопропанирования пиримидина 23а, изомерных циклопропапипиримидинов 30a.Изомеры с экзо-ориентированной алкоксикарбонильной группой легко раскрываютсядаже при комнатной температуре (показано расчетным методом), в то время какизомеры с эндо-ориентированной алкоксикарбонильной группой в условиях реакцииустойчивы, а изомеризуются только при более высокой температуре (показаноэкспериментально).Другим невыясненным моментом, касающимся механистической схемы 39,оставалсямеханизмвзаимнойизомеризацииконечныхдиастереомерныхдигидропиримидинов 31.

Эти соединения имеют два хиральных центра и процессизомеризации, в принципе, может затрагивать любой из них. Изменение конфигурацииатома углерода боковой цепи через енолизацию в нейтральной среде представлялось68нам маловероятным, поскольку, известно, что системы с 3,3,3-трифторпропионатнымфрагментом, например, эфиры соответствующих аминокислот (RNH-CH(CF3)CO2R),конфигурационно устойчивы [125].

Вместе с тем, оставшаяся альтернатива, инверсияэндоциклического атома углерода С2, которая должна реализовываться через раскрытиедигидропиримидинового цикла в диазагексатриеновую систему Z-25b и обратнуюциклизацию (схема 41), также не имеет аналогий в литературе. Здесь следует, однако,заметить, что подобное превращение наблюдается для некоторых 2Н-1,3-оксазиновых и2Н-1,4-оксазиновых систем (см. раздел 1.2.3).Схема 41Насколько легко этот процесс может протекать в ряду 1,2-дигидропиримидинов23,31 мы решили выяснить, прибегнув к квантово-химическим расчетам (DFT B3LYP/631+G(d,p)/PCM, PCM для 1,2-дихлорэтана) модельной системы 23l (схема 42).Оказалось, что барьеры раскрытия пиримидинового цикла 23l в изомерные диазатриеныE-25l и Z-25l, действительно, низки (15.616.0 ккал/моль) и «инверсия» атома С2 помеханизму «раскрытие-циклизация» должна проходить уже при комнатной температуре.Схема 42Другими словами, при комнатной температуре дигидропиримидины 23,31представляют собой лабильные системы, существующие в подвижном равновесии соткрытоцепными1,5-диазагексатриеновымиистереоизомернымидигидропири-мидиновыми формами.Таким образом, можно констатировать, что реакция 2Н-азирин-2-карбальдиминов1hn с Rh(II)-карбеноидами, генерированными из диазосоединений 2b,c,d,f,h вприсутствии Rh2(OAc)4, реализуется исключительно путем атаки карбеноида по69азириновому атому азота с образованием азириниевых илидов.

Иминный атом азота вэтих субстратах оказывается неактивным. Мы попытались понять причину этогообстоятельства с помощью расчетных энергетических и геометрических характеристик,полученных методом DFT B3LYP/6-31G(d) для модельных илидных интермедиатов 24mи 26a (таблица 10).По стабильности илиды 24m и 26a оказались очень близки: в единицах свободнойэнергии азириниевый илид 24m оказался на 2 ккал/моль стабильнее иминиевого илида.И хотя это напрямую не связано с относительными скоростями их образования, тем неменее, неожиданная пониженная стабильность иминиевого илида побудила наспроанализировать геометрии обоих илидов.

Устойчивость 1,3-диполя во многом зависитот эффективности перекрывания -МО диполярной системы с -МО стабилизирующихего функциональных групп, в данном случае, метоксикрбонильной группы, и этоперекрывание максимально, когда диэдральный угол C=NCCO равен нулю. Обращаетна себя внимание разительное отличие в значениях этого углах для илидов 24m и 26a: 1для азириниевого илида 24m и 53 для иминиевого илида 26a. В таблице 10 длясравнения представлены расчетные данные для другой пары илидов E-15 (раздел 2.3.3)и 36 [126], где эта разница существенно меньше.

Такое сильное отклонениедиэдральногоуглавилидеот26aпредпочтительногонулевогозначениясвидетельствует о явно выраженных неблагоприятных стерических взаимодействияхмежду группой CO2Me и атомом водорода при атоме С2 азиринового цикла. А этозначит,чтоотталкивающиевзаимодействиявпереходномсостояниистадииприсоединения карбеноида к иминному азоту субстрата, содержащее не трех-, ачетырехкоординированныйуглеродсдополнительнымобъемнымзаместителемRh2(OAc)4, еще больше (рисунок 8). В переходном состоянии стадии образованияазириниевого илида такие дестабилизирующие взаимодействия отсутствуют.