Диссертация (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 6

Он был выделен методом колоночной хроматографии на силикагеле с выходом23%. Аналогичным образом из азиринов 1af и диметилдиазомалоната 2b былиполучены 1,3-оксазины 6bg (таблица 2).Схема 15Таблица 2 – Реакция азирин-2-карбальдегидов 1аf с диметилдиазомалонатом 2bАзиринArRОксазин 6Выход 6, %1a4-MeOC6H4H6b23 (84)*1bPhH6c261c4-MeC6H4H6d351d4-ClC6H4H6e421ePhMe6f171fPhPh6g31*В скобках указан препаративный выход соединения, выделенного кристаллизацией без использованияхроматографии.Структура соединений 6bg полностью согласуется с данными спектроскопии 1Н,13С ЯМР и масс-спектрометрии, а строение оксазина 6c подтверждена даннымирентгеноструктурного анализа (рисунок 1).40Рисунок 1 - Структура оксазина 6c по данным РСтАПри выяснении причин невысоких выходов оксазинов 6bg методом 1Н ЯМР былпроанализирован состав реакционной смеси, полученной при синтезе кристаллическогооксазина 6b. Оказалось, что реакция протекает селективно с образованием толькоцелевого соединения 6b, аналитический выход которого составил 88%.

Препаративныйвыход продукта, выделенного из этой реакционной смеси кристаллизацией безиспользования хроматографии, составил 84%. Таким образом, относительно низкиевыходы аналитически чистых образцов оксазинов 6bg являются следствием ихчастичной деструкции в процессе хроматографической очистки на силикагеле. Этотфакт был подтвержден дополнительными экспериментами с использованием двумернойТСХ. В этой связи при синтезе маслообразных 2Н-1,3-оксазин-2,2-дикарбоксилатов типа6 представляется целесообразным их использовать для дальнейших синтезов безхроматографической очистки.Аналогичным образом протекают Rh2(OAc)4-катализируемые реакции этил-2диазо-3,3,3-трифторпропаноата 2с с азиринами 1аe, для полной конверсии которыхпришлось добавить всего 1.2 эквивалента диазосоединения (схема 16).

Оксазины 6hlпоказали высокую устойчивость при хроматогрофической очистке на силикагеле, и ихвыходы оказались достаточно высокими (таблица 3).Схема 1641Таблица 3 – Реакция азирин-2-карбальдегидов 1аe с диазоэфиром 2сАзирин 1ArRОксазин 6Выход 6, %1a4-MeOC6H4H6h78 (71)*1bPhH6i81 (68)*1c4-MeC6H4H6j761d4-ClC6H4H6k731ePhMe6l78*В скобках указан препаративный выход соединения, выделенного кристаллизацией без использованияхроматографии.Анализ реакционной смеси, полученной из азирина 1b, методом 1Н ЯМР сиспользованием сим-тетрабромэтана в качестве внутреннего стандарта позволилоценить аналитический выход соответствующего оксазинового производного 6i,который составил 93%. Оксазины 6h и 6i удалось также выделить методомкристаллизации без использования колоночной хроматографии. Однако, в этом случаепроисходит некоторое снижение выходов, которые составили соответственно 71% и68%.Rh2(OAc)4-катализируемая реакция азирина 1a с этил-2-диазо-2-цианоацетатом2d, проведенная в кипящем дихлорэтане при медленном добавлении диазосоединения краствору азирина и катализатора, привела к образованию двух продуктов почти вравных количествах: 1,3-оксазина 6m и производного пиррол-3-она 7m (схема 17).

1НЯМР-мониторинг реакции с использованием тетрабромэтана в качестве внутреннегостандарта показал, что оптимальным является соотношение реагентов 1:1. В этом случаеконверсия исходного азирина составляет около 85%, однако добавление большегоколичества диазосоединения ведет к резкому падению выходов обоих продуктов.Схема 17Отдельными экспериментами было установлено, что пиррол-3-он образуется врезультате термической изомеризации 1,3-оксазина. Механизм этого процесса, а такжедетали синтеза ряда пиррол-3-онов 7 будут рассмотрены в разделе 2.3.2. Усилия по42подбору условий, позволяющих получать оксазин 6m с хорошим выходом, далиположительный результат. Путем снижения температуры реакции (проведение реакциив кипящем дихлорметане) и времени проведения реакции (единовременное добавлениедиазосоединения при времени реакции 5 мин) удалось добиться селективногообразования оксазина 6m, выделенного методом колоночного хроматографии с выходом69% (схема 18).

C использованием этой методики из азиринов 1ae были синтезированыоксазины 6mq c хорошими выходами (таблица 4). Синтез оксазина 6r из азирина 1fпроводили в кипящем α,α,α-трифтортолуоле (TFT). В результате целевой оксазин былполучен с выходом 31%, а в качестве побочного продукта был выделен пирролон 7r(19%).Схема 18Таблица 4 – Реакция азирин-2-карбальдегидов 1аf с этил-2-диазоцианоацетатом 2dАзирин 1ArRОксазин 6Выход 6, %1a4-MeOC6H4H6m691bPhH6n701c4-MeC6H4H6o701d4-ClC6H4H6p671ePhMe6q601fPhPh6r31**Реакция проводилась в TFT. Помимо оксазина 6r также выделен пирролон 7r с выходом 19%Таким образом, на примере трех реакционных серий, соответствующих тремдиазосоединениям 2bd было показано, что в результате взаимодействия азирин-2карбальдегидовсдиазоэфирамиобразуются2Н-1,3-оксазиновыепроизводные,препаративные выходы которых варьируются от умеренных до высоких.

Понижениевыходов некоторых оксазинов объясняeтся их нестабильностью на хроматографическихсорбентах.При переходе от 2-формилзамещенных азиринов 1af к 2-ацетилзамещенномуаналогу 1g несколько меняется состав продуктов. При взаимодействии азирина 1g с43диазоэфирами 2bd в присутствии Rh2(OAc)4 основным продуктом остается производное 1,3-оксазина 6su, однако в отличие от аналогичных реакций фомильныханалогов 1af, в реакционных смесях были обнаружены соответствующие азадиеновыепроизводные E-4su (схема 19). Соотношения оксазин/азадиен в проведенных реакциях(таблица 5) меняются в довольно широких пределах – от 2:1 в случае диазосоединения2с до 12:1 в случае диазоэфира 2d. Строение азадиенов E-4su согласуется с данными1Н,13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а E-конфигурация связи С3=С4подтверждена данными рентгеноструктурного анализа, выполненного для азадиена E-4s(рисунок 2).Полученный результат можно объяснить тем, что промежуточно образующиеся 2ацетил-2-фенилзамещенные азириниевые илиды 3su раскрываются менее селективно,нежели их формильные аналоги 3ar (на схемах не указаны), давая два азадиена E- и Z4su с различной конфигурацией связи С=С.

Z-Изомер в условиях реакции циклизуетсяв оксазин 6su, тогда как E-изомер устойчив и может быть зафиксирован в реакционнойсмеси.Схема 19Таблица 5 – Реакция 2-ацетил-2Н-азирина 1g с диазоэфирами 2bd1Диазоэфир 22bR1R2MeУсловияреакцииDCE, 84 °CОксазин66sCO2Me2cCF3EtDCE, 84 °C2dCNEtDCM, 40 °CВыход 6, % Соотношение 6:4446:1 (9)16t382:126u6012:12В скобках указан препаративный выход азадиена 4s. 2Азадиены 6t,u из реакционной смеси не выделялись.44Рисунок 2 - Структура азадиена E-4s по данным РСтАПрипоискеоптимальныхусловийпроведенияреакцииазирина1gсдиазосоединением 2d было обнаружено, что при нагревании реакционной смеси до100 °C происходит исчезновение азадиена 4u и образование нового продукта, которымсогласно данным спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии оказался индол 8 (схема20). Чтобы выделить это соединение в достаточном для его идентификации количестве,отдельно была проведена реакции между азирином 1g и диазоэфиром 2d в кипящемα,α,α-трифтолуоле (102 °C) в присутствии каталитических количеств Rh2(OAc)4.

Послехроматографического разделения полученной смеси был выделен оксазин 6u (46%) ииндол 8 (10%). Образование соединения 8  это результат псевдоперициклической 1,5циклизации E-4u, которая протекает через 7а-Н-индолиевый илид 9 (схема 20) ихарактерна для 1,1-диакцепторнозамещенных 2-азадиенов с двумя геминальнымифенильными заместителями при атоме С4 [96].Трифторметилзамещенный азадиен E-4t, присутствующий в реакционной смеси,которая получается из азирина 1g и диазосоединения 2c, при 103 °C стабилен, но приболее сильном нагревании (130 °C, о-ксилол) дает ряд трудно идентифицируемыхпродуктов.

Эти результаты хорошо вписываются в общую картину азадиен-индольнойизомеризации 4-арилзамещенных 2-азабутадиенов. Эта реакция изучается нами в рамкахпараллельного научного проекта и не является предметом настоящего исследования.Тем не менее, здесь следует упомянуть, что достоверно установленным фактом являетсярезкоеускорение1,5-циклизации4,4-дифенил-2-азабутадиеновсувеличениемакцепторной способности заместителей при атоме С1.

Этим объясняется наблюдаемоеразличие в реакционной способности азадиенов E-4t и E-4u, в которых соответственно45заместителиCF3 и СN сильно отличаются по способности стабилизироватьотрицательный заряд на карбанионном центре индолиевого илида типа 9. Отметим, что2-азадиены с одним акцепторным заместителем при атоме С1, а также 2-азадиены,содержащие только один заместитель при С4 (это Z-арильный заместитель) индолов недают. Превращение, описанное на схеме 20, внесло существенный вклад в пониманиезакономерностей азадиен-индольной изомеризации, поскольку выявляет важную рольвторого заместителя при С4 (в данном случае ацетильной группы) который являетсянеобходимым условием для реализации этой циклизации.Схема 202.3.2. Изомеризация 2Н-1,3-оксазинов.

Синтез пиррол-3-оновПри исследовании Rh2(OAc)4-катализируемой реакции 1af с этил-2-дазо-2цианоацетатом 2d как метода синтеза 2Н-1,3-оксазинов 6mr, описанной в предыдущемразделе, был получен неожиданный результат. При увеличении температуры ипродолжительности реакции наряду с целевыми оксазинами 6 наблюдалось образование1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-онов 7. Оксазины 6mr при нормальных условиях являютсяустойчивыми соединениями, однако, как показали дополнительные эксперименты,именно они при повышенной температуре превращаются в пирролоны 7mr,претерпевая сужение цикла.

Так как это совершенно новое превращение позволяеточень просто и с высокими выходами получать функционализированные производные461,2-дигидро-3Н-пиррол-3-онов мы провели дополнительное исследование, направленноена установление границ применимости этой реакции и ее механизма. Следует заметить,что известно несколько методов синтеза производных N-бензил- [97, 98] и Nметилзамещенных [99, 100] пиррол-3-онов. Кроме того, описан один метод синтеза 2алкил- и 2-арилзамещенных NH-аналогов флеш-вакуумным пиролизом (600 °C)метиламинометиленовыхпроизводныхкислотыМелдрума,содержащихэлектроноакцепторные заместители в метильной группе [101].