Диссертация (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 11

В этой реакции наряду сазатриеном E,Z-39d был выделен пиррол 41d, причем ожидаемого пиридина не удалосьобнаружить даже в следовых количествах (схема 51).Схема 51Ниже представлена общая механистическая схема Rh2(OAc)4-катализируемойреакции изомерных азиринов цис- и транс-1r с диазосоединением 2с, приводящая косновным продуктам: азатриену E-39d, дигидропиридину 40d и пирролу 41d. Важнойособенностью реакций 2-алкенилзамещенных азиринов 1ps, отличающей их отаналогичных реакций азиринов 1af,hn c 2-формильной и альдиминной функциямиявляется то, что илидный интермедиат 3r раскрывается неселективно, давая обаизомерных азатриена: выделенный из реакционной смеси стабильный E-39d инеустойчивый Z-39d (схема 52).

Последний в условиях реакции может претерпеватьлибо 1,6-циклизацию в 2,3-дигидропиридин, таутомеризующийся далее в болееустойчивую 1,2-дигидропиридиновую форму, либо 1,5-циклизацию в пирролиевыйилид, который после прототропного сдвига дает конечный пиррол 41d.78Схема 52Поскольку стадия 1,5-циклизации 2-азагекса-1,3,5-триеновой системы типа Z-39dв пирролиевый илид является нетривиальным процессом, не имеющим аналогов влитературе3, то предложенный механизм реакции потребовал дополнительногоподтверждения, которое было получено из результатов DFT-расчетов 1,5- и 1,6циклизаций модельной 2-азатриеновой системы 42 (схема 53, диаграмма 3).

Кроме того,включив в теоретическое рассмотрение как азатриены, полученные из азирина транс-1r(E,E-, E,Z-42, красные линии на диаграмме 3), так и из азирина цис-1r (Z,E-, Z,Z-42,синие линии на диаграмме 3), мы рассчитывали прояснить причину драматическоговлияния конфигурации С=С связи на направление циклизации. Методом DFT B3LYP/631+G(d,p)4 с учетом сольватации в модели PCM для 1,2-дихлорэтана были рассчитанысвободные энергии наиболее устойчивых конформаций азатриенов E,E-, E,Z-, Z,E- и Z,Z42, дигидропиридинов цис- и транс-43, пирролиевых илидов Z- и E-44, а такжепереходных состояний 1,6-циклизаций азатриенов в дигидропиридины (TS1TS4), их1,5-циклизаций в пирролиевые илиды (TS5TS8) и Z,E-изомеризации E,E-42 в E,Z-42(TS9).3По аналогичному механизму образуется соединение 8 (схема 20), но с участием не двойной связи С=С, абензольного кольца.4Функционал B3LYP был выбран при причине лучшей сходимости итерационной процедуры расчетов.

Длясистем, не содержащих малые гетероциклы, его использование дает схожие результаты с функционалом mPWB1K,использовавшемся в предыдущих расчетах.79Схема 53Диаграмма 3 – Энергетический профиль (DFT B3LYP/6-31+G(d,p), ккал/моль, 375К)превращения азатриенов 42 в дигидропиридины 43 и пирролиевые илиды 44 в 1,2дихлорэтане.Из результатов расчетов, представленных на диаграмме 3, следует, чтодигидропиридиндолжен образовываться предпочтительно в виде транс-изомера,транс 43, путем 1,6-циклизации азатриена E,E-42 (G = 18.2 ккал/моль), у которого80связь C=C имеет транс-конфигурацию. В этот же продукт должен превращаться ивторой транс-азатриен, E,Z-42, предварительно претерпев низко барьерную N-инверсиюазота (G = 9.2 ккал/моль) в азатриен E,E-42 (красные линии).

Напротив, азатриены сцис-конфигурацией связи C=C, Z,E-42 и Z,Z-42, имеют очень высокие активационныебарьеры 1,6-циклизации (G = 32.434.8 ккал/моль), и должны претерпевать 1,5циклизации соответственно в илиды E- и Z-44, с существенно более низкими барьерами(G = 24.425.1 ккал/моль) (синие линии). Таким образом, расчетные данные длямодельной азатриеновой системы 42 согласуются с экспериментальными результатамипо конкуренции 1,6- и 1,5-циклизации Z-азатриенов, генерированных из азиринов цис- итранс-1r. Обращает на себя внимание тот факт, что изменение геометрии связи С=Сазатриена в гораздо большей степени сказывается на 1,6-, чем на 1,5-циклизации, что мысвязали с большей стерической загруженностью переходного состояния 1,6-циклизации:взаимодействие двух тригональных углеродных реакционных центров при 1,6циклизации против взаимодействия тригонального углеродного с дигональным азотнымцентром при 1,5-циклизации.

Анализ геометрий переходных состояний 1,6-циклизаций:TS1,TS2 с транс C=C связью, с одной стороны, и TS3,TS4 с цис C=C связью  с другой,показывает существенно большие отклонения от планарности диэдрального углаНС4С5Н (21.1 против 16.2) и заметное увеличение длины образующейся связиС1С6 для TS3,TS4 с цис-конфигурацией связи C=C (2.52 против 2.37 Ǻ), чтосвидетельствует о больших стерических препятствиях, создаваемых группой цис-CO2Meи заместителем при атоме С1 в переходных состояниях TS3 и TS4.

Из этого следует, чтоувеличение объема заместителей при атоме С1 азатриена, которые переносятся в него издиазосоедиения, также должно менять соотношение продуктов 1,6-/1,5-циклизации впользу последнего. Действительно, это предположение подтвердилось результатамиисследования Rh2(OAc)4-катализируемой реакции азирина транс-1r с диазоэфиром 2e,содержащим объемную диметоксифосфорильную группу, которая в отличие отаналогичной реакции трифторметилзамещенного диазосоедиенния 2с, дала не толькопродукт 1,6-, но и продукт 1,5-циклизации (схема 54). В этой реакции методом 1Н ЯМРбыло зафиксировано образование азатриена E-39f, пиридина 45, являющегосяпродуктомэлиминированиядиметилфосфонатавпромежуточнообразующемсядигидропиридине 40f, и пиррола 41e в соотношении 1.5:1:1.

Первые два соединениябыли выделены в виде аналитически чистых образцов, а пиррол 41e по причине низкой81устойчивости на силикагеле был идентифицирован по характерным сигналам в 1Н ЯМРспектре реакционной смеси: 5.49 д (1Н, J 17.1 Гц), 6.54-6.56 м (1Н), 6.96-6.97 м (1Н).Схема 54Такимобразом,главнойособенностьюRh(II)-катализируемыхреакцийдиазокарбонильных соединений с азиринами, содержащими (R-карбонил)винильныйзаместитель при атоме С2, является неселективное раскрытие промежуточнообразующегося азириниевого илида, что приводит к образованию двух изомерных 2азагексатриенов. Этот факт накладывает ограничение на использование даннойреакции как метода синтеза 1,2-дигидропиридинов, которые в этой реакции все жеобразуются путем 1,6-циклизации Z-изомера 2-азагексатриена (относительно двойнойуглерод-углеродной связи).

Вторым ограничением является наличие конкурентной 1,5циклизации этого 2-азагексатриена в пирролиевый илид, превращающийся путемпрототропного сдвига в производное 1,2,5-замещенного пиррола.823. Экспериментальная частьТемпературу плавления веществ определяли на обогреваемом столике смикроскопом Boëtius, приведены неисправленные значения. ИК спектры снимали наприборе SPECORD M80 (таблетки в КBr или в растворе хлороформа). Спектры ЯМРзаписывали на приборах Bruker DPX-300 (рабочие частоты 300 (1Н), 75 (13С) МГц) илиBruker DPX-400 (рабочие частоты 400 (1Н), 100 (13С) МГц). Масс-спектры получали намасс-спектрометре Bruker micrOTOF.

Элементный анализ выполняли на CHNанализатореEuroЕА3000.Данныерентгеноструктурногоанализаполучалинадифрактометрах Bruker SMART-6000, Agilent Gemini S-Ultra и Agilent TechnologiesXcalibur. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинахALUGRAM SIL G/UV254. Для разделения реакционных смесей использовали силикагельMerck 60.Квантово-химические расчеты были выполнены c использованием пакетапрограмм Gaussian 09 Rev. C.01. Оптимизацию геометрии реагентов, продуктов,интермедиатов и переходных состояний проводили методом DFT mPWB1K/6-31+G(d,p)или B3LYP/6-31+G(d,p).

Нахождение переходных состояний на одном энергетическомпрофиле с реагентами и продуктами прослеживалось внутренней координатой реакции(IRC).Работа выполнена с использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ«Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества»,«Вычислительный центр СПбГУ» и «Рентгенодифракционные методы исследования».Авторы выражают благодарность сотрудникам РЦ за помощь при выполненииработы.833.1. Синтезы исходных соединений3.1.1.

Синтезы 2Н-азириновОбщая методика получения β-арил-β-хлоракролеинов [80, 81]К 20 мл ДМФА (255 ммоль) при перемешивании при 0 °С медленно прибавили 17мл POCl3 (182 ммоль), после чего смесь перемешивали 10 мин не снимая охлаждения.Затем к полученному раствору при комнатной температуре по каплям прибавилираствор ацетофенона (148 ммоль) в 150 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали втечение 4 ч при 60 °C. По окончании раствор охладили до комнатной температуры имедленно вылили в 200 мл 10%-ного раствора NaHCO3.

Продукт отфильтровали илиэкстрагировали этилацетатом (3100 мл).(Z)-β-Фенил-β-хлоракролеин [80]. Продукт экстрагировали этилацетатом (3100мл), растворитель удалили в вакууме, после чего продукт был перегнан в вакууме (Ткип.= 140–145 °С, 20 мм рт. ст.). В результате было получено 7.84 г (23%) (Z)-β-фенил-βхлоракролеина а в виде желтой маслянистой жидкости, затвердевающей при стоянии вхолодильнике.(Z)-β-(4–Метоксифенил)-β-хлоракролеин [80]. Продукт отфильтровали, промыливодой и высушивали на открытом воздухе в течение суток.

В результате было получено3.36 г (52%) (Z)-β-(4–метоксифенил)-β-хлоракролеина в виде желтых кристаллов.(Z)-β-Хлор-β-(4-хлорофенил)акролеин [80]. Продукт отфильтровали, промыливодой и высушивали на открытом воздухе в течение суток. В результате было получено4.8 г (74%) (Z)-β-хлор-β-(4-хлорофенил)акролеина в виде оранжевых кристаллов.(Z)-α-Метил-β-фенил-β-хлоракролеин [80]. Продукт экстрагировали этилацетатом(3100 мл), растворитель удалили в вакууме, после чего продукт был перегнан ввакууме (Ткип.

= 150–153 °С, 20 мм рт. ст.). В результате было получено 2.4 г (46%) (Z)-αметил-β-фенил-β-хлоракролеина в виде желтой маслянистой жидкости.(Z)-β-(4-Метилфенил)-β-хлоракролеин[80].Продуктэкстрагировалиэтилацетатом (3100 мл), растворитель удалили в вакууме, после чего продукт былперегнан в вакууме (20 мм рт. ст., 155–160 °С).