Диссертация (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 7

2-Монозамещенные NHпроизводные, которые могут быть получены из N-алкенилглицинатов, существуют в 3гидроксипиррольной таутомерной форме [102, 103]. Обнаруженная нами реакцияпредставляет интерес как простой метод синтеза N-незамещенных пиррол-3-онов,содержащих группы CN и CF3 при атоме С2.Оказалось,чтоприкипячениирастворовоксазинов6m,q,rвα,α,α-трифтортолуоле 2-цианозамещенные пирролоны 7m,q,r образуются с количественнымвыходом (схема 21).

Более того, их можно получать непосредственно из азиринов приповышенной температуре без выделения промежуточного оксазина 6, используя вкачестве растворителя трифтортолуол (таблица 6).Схема 21Таблица 6  Синтезы пирролонов 7mr из азиринов 1af и оксазинов 6m,q,rИсходныесоединения1a + 2d6m1b + 2d1c + 2d1d + 2d1e + 2d6q1f + 2d6raArRПирролон 7Выход 7, %4-MeOC6H44-MeOC6H4Ph4-MeC6H44-ClC6H4PhPhPhPhHHHHHMeMePhPh7m7m7n7o7p7q7q7r7r6010060645936a10019б100Согласно спектру 1H ЯМР также образуется оксазин 6q (17%).

б Также выделен оксазин 6r (31%).47Структура пирролонов полностью согласуется с даннымиспектроскопииимасс-спектрометриии1Н,подтверждена13С ЯМРрезультатамирентгеноструктурного анализа для пирролона 7q (рисунок 3).Рисунок 3 - Структура пирролона 7q по данным РСтАИнтересно, что скорость изомеризации оксазинов 6 в пирролоны 7 заметнозависит от заместителя при С5 в оксазиновом цикле, убывая в ряду H > Me > Ph. Так,прикипячениивтрифторметилбензолеколичественнаяперегруппировка5-незамещенного оксазина 6m проходит в течение часа, в случае 5-метилзамещенногооксазина 6q требуется уже 5 ч. Для изомеризации оксазина 6r необходимо кипячение втрифторметилбензоле в течение дня (таблица 6).Оксазин 6u c метильной группой при атоме C6 термически стабилен и сужениецикла не претерпевает.Оксазин 6с, полученный из азирина 1b и диметилдиазомалоната 2b, непретерпевает видимых изменений при кипячении в дихлорэтане в течение несколькихдесятков минут, но при кипячении в трифтортолуоле дает пирролон 7с, выход которогосогласно спектру 1Н ЯМР (тетрабромэтан в качестве внутреннего стандарта) составил16%: 3.89 с (6H, 2CO2CH3), 3.90 с (3H, CH3O), 5.55 с (1H, H-4), 5.91 уш.с (1H, N-H),7.01 д (2H, J 8.9 Гц), 7.67 д (2H, J 8.9 Гц) (схема 22).Схема 2248Cоединение 7c очень легко разлагается на силикагеле, поэтому выделить его ваналитически чистом виде не удалось.Замена одной из метоксикарбонильных групп в оксазине 6с на трифторметильнуюприводит к еще большему увеличению стабильности оксазинового цикла.

Так, полнаяконверсия оксазина 6h наблюдалась только после 3.5 чнагревания в ксилоле при130 C. Образовавшийся при этом пирролон 7h был выделен методом колоночнойхроматографии с выходом 43% (схема 23). В этих же условиях оксазины 6ik удалосьизомеризовать в пирролоны 7ik и выделить последние с невысокими выходами(таблица 7).Схема 23Таблица 7 - Синтезы пирролонов 7hk из оксазинов 6hkОксазин 6ArПирролон 7Выход 7, %6h4-MeOC6H47h436iPh7i346j4-MeC6H47j186k4-ClC6H47k11Пирролоны 7hk, в принципе, можно получать непосредственно из азиринов1ad и диазосоединения 2с без выделения промежуточных 1,3-оксазинов. Например,соединение 7h было получено с выходом 21% путем разложения диазосоединения 2c вприсутствии азирина 1a и Rh2(OAc)4 в трифтортолуоле при 90 C с последующимнагреванием реакционной смеси еще в течение 3 ч при 135 C.Из оксазина 6l производное пиррол-3-она, к сожалению, получить не удалось:кипячение в ксилоле привело к образованию целого ряда трудно идентифицируемыхпродуктов.Таким образом, найдена новая реакция термического одноатомного сужения 2Н1,3-оксазиновой системы до 1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-оновой, скорость которойснижается при смене заместителя при атоме C2 в ряду CN > CO2Me > CF3, а49заместителя при атоме С5  в ряду H > Me > Ph.

При этом атом С6 должен быть незамещен.Нами предложен механизм изомеризации оксазинов 6с,hk,mr в пиррол-3-оны7с,hk,mr, представленный на схеме 24 на примере образования и изомеризацииоксазинов 6с,v,w.2 Эта механистическая схема включает обратимое раскрытие оксазинав азадиен 4c,v,w  предшественник оксазина при его синтезе из соответствующегоазирина и диазосоединения. Далее азадиен 4c,v,w претерпевает последовательно [1,5]-Нсдвиг с образованием кетена 10c,v,w, и 1,2-прототропный сдвиг с образованиемазометин-илида 11c,v,w, который циклизуется в производное пирролона 7c,v,w.

Спредложенным механизмом согласуется тот факт, что оксазины 6su, содержащие вшестом положении метильную группу, термически устойчивы, что, очевидно,объясняется более высоким активационным барьером [1,5]-CH3-сдвига по сравнению с[1,5]-Н-сдвигом.Схема 24Изомеризация 4-азапента-2,4-диеналей в иминокетены (превращение 4c,v,w10c,v,w) в литературе не известна, хотя известна обратная реакция, которая, вчастности,наблюдаласьпригазофазномпиролизеN-алкиламинометиленовыхпроизводных кислоты Мелдрума в 4-азапента-2,4-диенали (схема 25, реакция 1) [104106].

Однако считается, что через [1,5]-H-сдвиг формильного атома водорода протекаетродственная изомеризация пента-2,4-диеналей в винилкетены (схема 25, реакция 2) [107,2Введенные в рассмотрение оксазины 6v и 6w отличаются от исследованных оксазинов 6n и 6i заменой группыCO2Et на CO2Me из соображений удобства выполнения квантово-химических расчетов.50108]. Было отмечено, что сигматропный сдвиг этого типа реализуется в более мягкихусловиях, если пента-2,4-диеналь содержит электроноакцепторную группу при атоме С2[109].

Наконец, «кетеновый» механизм этой реакции был подтвержден квантовохимическими расчетами [110].Схема 25Как уже отмечалось, аза-вариант этой реакции известен не был, поэтому дляподтверждения предложенного механизма превращения 67 нами были проведеныквантово-химическиерасчетысвободныхэнергийключевыхстадийоксазин-пирролоновой изомеризации. Поскольку экспериментально обнаруженные различия вреакционной способности 2-метоксикарбонил-, 2-циано- и 2-трифторметилзамещенныхоксазинов довольно существенны, в рассмотрение были включены оксазины 6c,v,w сэтими тремя функциональными группами (схема 24, диаграмма 1).Расчеты проводили с использованием пакета программ Gaussian 09 [111].Геометрии оксазинов 6c,v,w, азадиенов E,Z-, Z,Z-4c,v,w, имидоилкетенов 10c,v,w,илидов 11c,v,w, пирролонов 7c,v,w, а также переходных состояний раскрытия оксазинов6 (TS1(c,v,w)), [1,5]-H-сдвига в азадиенах 4 (TS2(c,v,w)) и циклизаций илидов 11(TS3(c,v,w)) в пирролоны 7 были оптимизированы методом DFT mPWB1K/6-31+G(d,p)[112] с учетом эффекта сольватации в модели поляризованного континуума (PCM) длятолуола.

Для расчета свободных энергий активации использовались наиболееустойчивые конформации оксазинов 6, азадиенов 4, имидоилкетенов 10 и азометинилидов 11 (диаграмма 1).51Диаграмма 1 – Энергетический профиль (DFT mPWB1K/6-31+G(d,p), ккал/моль, 375К)изомеризации оксазинов 6c,v,w в пирролоны 7c,v,w в толуолеКак видно из диаграммы, активационные барьеры раскрытия цикла для оксазинов6c,v,w довольно низки (17.922.6 ккал/моль) и могут быть преодолены даже прикомнатной температуре. Раскрытие оксазинового цикла облегчается в следующем рядузаместителей при атоме С2: CF3 < CO2Me < CN.

Азадиен 4 во всех случаях существенноменее стабилен, чем его циклический изомер 6 и может существовать только каккороткоживущий интермедиат. Активационный барьер [1,5]-H-сдвига в азадиенах 4(25.526.6 ккал/моль) практически не зависит от заместителей R (схема 24, диаграмма1). Вместе с тем, свободная энергия переходного состояния TS 2 относительно энергииоксазина заметно растет в следующем порядке заместителей CN < CO 2Me < CF3 (30.4,32.6и35.0ккал/моль),чтонаходитсявоченьхорошемсоответствиисэкспериментально наблюдаемой зависимостью между температурой, требуемой дляизомеризации, и природой заместителя при атоме С2 оксазина. 1,2-Прототропный сдвигв имидоилкетене 10c,v,w, который приводит к азометин-илиду 11c,v,w  это процессмежмолекулярный [113], надежно оценить активационный барьер которого довольнопроблематично, поскольку не очень понятно, какое соединение промотирует данный52процесс. Известно, например, что имино-азометинилидную прототропию могуткатализировать как кислоты, так и основания [113], включая такие слабые, как исходныеоснования Шиффа или конечные циклоаддукты, которые образуются в этих реакциях[114].

Вероятнее всего, из-за довольно высокой CH-кислотности барьеры 1,2прототропного сдвига в имидоилкетенах 10c,v,w ниже, чем барьеры предшествующегоему [1,5]-H-сдвига, который, по-видимому, и является скорость-определяющей стадией.Действительно, известно, что скорость образования NH-азометин-илидов зависит отCH-кислотностиисходногоимина[113],и,например,прототропияв(алкилиденамино)малонатах обычно протекает при 70 С [115, 116], а иногда и болеенизких температурах [117, 118]. Мощная стабилизация отрицательного зарядацианогруппой в илиде 11v является причиной того, что стадия его образованияэкзотермична, в то время как прототропные сдвиги в имидоилкетенах 10c,w эндотермичные стадии (диаграмма 1). С сожалением приходится отметить, чтопроведение Rh2(OAc)4-катализируемой реакции азирина 1a с диазосоединением 1d вприсутствииN-(4-бромфенил)малеимида с целью зафиксировать промежуточноеобразованиеазометин-илидатипа11ввидеаддукта1,3-диполярногоциклоприсоединения желаемого результата не дало.

Причина неудачи на наш взгляд –это слишком низкий активационный барьер циклизации илида в соответствующийпирролон, который составляет для соединения 11v всего 8.2 ккал/моль.Такимобразом,2-ацил-2Н-азиринывусловияхгенерированияродиевыхкарбеноидов из α-диазоэфиров претерпевают трехатомное расширение цикла, даваяпроизводные 2Н-1,3-оксазина. Обнаружена новая реакция одноатомного сужения циклав 6-незамещенных 2Н-1,3-оксазинах, открывающая простой путь от 2-формил-2Назиринов к производным 1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-онов с СN и CF3 группами при атомеС2.Установленчетырехстадийныймеханизмэтойреакции,позволяющийпрогнозировать ее результат для различных по структуре оксазиновых субстратов.Вовсехрассмотренныхвышереакцияхвкачестведиазо-компонентыиспользовались диазоэфиры, не содержащие дополнительных активных групп,способных включаться во внутримолекулярные реакции азадиенового интермедиата.