Диссертация (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 8

Вследующем разделе будут рассмотрены реакции, где активная карбонильная группаприсутствует как в азирине, так и в диазосоединении.532.3.3. Реакции с α-диазокетоэфирамиПриступая к изучению реакций 2-ацил-2Н-азиринов с диазокетоэфирами в надеждесинтезировать 1,3-оксазины с ацетильной группой при атоме С2, мы отдавали себе отчетв том, что данный процесс может протекать не так однозначно, как рассмотренныереакции с диазоэфирами. Эти опасения были обусловлены тем, что образующийся изилидного интермедиата 1,4-диацил-2-азадиен (1,8-диокса-4-азаоктатетраен), благодаряналичию двух карбонильных групп, может претерпевать две различные 1,6электроциклизации, одна из которых приводит к 2Н-1,3-оксазину A, а другая – к 2Н-1,4оксазину B (схема 26). Образование соединений последнего типа обсуждалось в разделе1.1.2.5.2 литобзора.Схема 26Для тестирования был выбран 3-(4-метоксифенил)-2Н-азирин-2-карбальдегид 1aиз соображений удобства трактовки протонных спектров реакционных смесей иконечных продуктов.

Реакции с диазокетоэфирами 2f,g проводили в 1,2-дихлорэтанепутем медленного добавления с использованием шприцевого дозатора растворадиазосоединения к кипящему раствору 2Н-азирина, содержащему 5 мол.% Rh2(OAc)4 (врасчете на диазосоединение). Как это ни удивительно, но в Rh2(OAc)4-катализируемойреакции азирина 1a с этил-2-диазоацетоацетатом 2f, ни 1,3-оксазин 6x, ни 1,4-оксазин 12получены не были (схема 27). Единственным продуктом, который удалось выделить изреакционной смеси с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, оказалсяпирролон 13. Его структура была установлена на основании данных 1H,13C ЯМР, ИКспектроскопии, масс-спектрометрии и подтверждена данными элементного анализа.Согласно спектру 1Н ЯМР необработанной реакционной смеси, пирролон 13 в нейотсутствует, а основным продуктом является соединение, протонный спектр которогосоответствует 1,3-оксазину 6x: 2.37 с (3H), 3.87 с (3H), 6.08 д (1Н, J 5.9 Гц), 6.96 д (2Н, J8.7 Гц), 7.87 д (2Н, J 8.7 Гц).

Используя тетрабромэтан в качестве внутреннего54стандарта, удалось оценить аналитический выход оксазина 6x, который составил 57%.Все попытки выделить его методом флеш-хроматографии, включая эксперименты сдобавками Et3N, а также методом кристаллизации окончились неудачей: на силикагелеон превращался в пирролон 13, а в основной среде подвергался деструкции.Схема 27Таким образом, можно констатировать, что реакции азирин-2-карбальдегидов сдиазокетоэфиром 2f протекают также как и с диазоэфирами, т.е.

циклизацияпромежуточного2-азадиенатипа4xреализуетсясучастием«азириновой»карбонильной группы. Однако 1,3-оксазины в этом случае оказались крайненеустойчивыми на сорбентах, подвергаясь перегруппировке в производные 1H-пиррол2(3H)-она. Предполагается, что соединение 13 образуется из азадиена 4x на силикагелепри его кислотном катализе и под действием присутствующей в нем влаги, черезпромежуточное образование гидроксипиррола 14 и [1,5]-сигматропный сдвиг группыCO2Et (схема 27). Подобное превращение описано для стабильного 2-азадиена, (Z)-этил3-{[(1-(этоксикарбонил)-2-оксопропилиден]амино}-2-бутеноата,протекающеенасиликагеле или в водном бензоле в присутствии ZnCl2, давая диэтил-3,5-диметил-2оксо-2,3-дигидро-1H-пиррол-3,4-дикарбоксилат с количественным выходом [119].Выводотом,предпочтительнымичтоименнопродуктами1,3-оксазиновыеобсуждаемойреакции,производныехорошоявляютсясогласуетсясрезультатами квантово-химических расчетов, выполненных для стадий раскрытия цикламодельных изомерных E- и Z-илидов 15 в изомерные 2-азадиены E-16 и Z-16, их Nинверсии и 1,6-циклизации в оксазины 17 и 18 (схема 28).

Кроме того, проведенныерасчеты помогли понять причину, по которой в этой реакции не стоит ожидатьобразования производных 2Н-1,4-оксазина типа 18.Геометрии илидов E-15, Z-15,55азадиенов E,E-, E,Z-, Z,E- и Z,Z-16, 1,3-оксазина 17, 1,4-оксазина 18, а также переходныхсостояний раскрытия цикла илидов 15 (TS1TS4), 1,6-циклизаций азадиенов 16 воксазины 17, 18 (TS5TS8), E,Z-изомеризация илидов 15 (TS9) и изомеризация азадиенов16 (TS10) были оптимизированы методом DFT mPWB1K/6-31+G(d,p) с учетомсольватации в 1,2-дихлорэтане.Схема 28Расчеты показывают, что раскрытие цикла в изомерных илидах E- и Z-15 вазадиены 16 должно проходить с высокой стереоселективностью с образованием E,Z- иZ,Z-изомеров, в которых связь С=С имеет Z конфигурацию, поскольку переходныесостояния TS1 and TS2 выше по энергии, чем соответственно TS3 и TS4 на 34ккал/моль (диаграмма 2). Энергии активации образования азадиенов E,Z- и Z,Z-16 изилидов 15 составляют около 911 ккал/моль и сравнимы с величинами активационныхбарьеров их 1,6-циклизации в 1,3-оксазин 17 (1112 ккал/моль).

Принимая во вниманиетот факт, что свободная энергия оксазина 17 ниже, чем любого из изомеров азадиена 16,можно сделать вывод о том, что 1,6-циклизация 16 в 17 является кинетически итермодинамически благоприятным процессом. 1,4-Оксазин 18 может образовыватьсялибо из азадиена E,Z-16, либо из азадиена E,E-16, причем последний циклизуетсягораздо быстрее. Но, как было упомянуто выше, изомер E,E-16 в реакции не образуется,и, следовательно, 1,4-оксазин 18 может получаться только из азадиена E,Z-16 через56переходное состояние TS6, обладающее крайне высоким активационным барьером (31.3ккал/моль). Этот путь превращения азадиена, разумеется, не может конкурировать с 1,6циклизацией в 1,3-оксазин 17, протекающей с барьером всего в 11 ккал/моль. С другойстороны, наиболее предпочтительным предшественником 1,4-оксазина 18 являетсяазадиеновый изомер E,E-16, который может получаться из изомера Z,E-16 путеминверсии азота связи C=N (TS10), активационный барьер которой невелик и составляет14.1 ккал/моль.

Однако и этот путь нереализуем, поскольку предшественник азадиенаZ,E-16, илид Z-15, раскрывается в него с существенно более высоким барьером, чем визомерный Z,Z-азадиен.Диаграмма 2 – Энергетический профиль (DFT mPWB1K/6-31+G(d,p), ккал/моль, 375К)превращения илидов 15 в оксазины 17, 18 в 1,2-дихлорэтане.При анализе геометрий переходных состояний TS5 и TS6 обращает на себявнимание существенное различие в величинах диэдральных углов C3-C4-C=O в этихструктурах: 75.2 в переходном состоянии TS6 и всего 17.7 в TS5, что указывает насерьезное нарушение в первом случае сопряжения между азадиеновой системой икарбонильной группой. Это, по-видимому, и является основной причиной сильноговлияния конфигурации двойной углерод-углеродной связи азадиена на величину57активационного барьера циклизации в 1,4-оксазин.

Другими словами, можно сказать,что главной причиной отсутствия производных 2H-1,4-оксазина среди продуктовисследуемой реакции является Z-стереоселективность раскрытия азириниевого цикла вилидном интермедиате, обусловливающая неблагоприятное переходное состояниециклизации в 1,4-оксазин с серьезным нарушением сопряжения полиеновой системы.В азадиене 4x с ацетально защищенной формильной группой, генерированном изазирина 1x и диазосоединения 2f, 1,6-циклизация в 1,3-оксазин блокирована, и 1,4оксазин 19 образуется в качестве единственного продукта реакции.Схема 29Был проведен еще ряд экспериментов с диазокетоэфирами 2f,g в надеждеполучить в чистом виде производное 1,3-оксазина с ацетильной группой при атоме С2.Так, в реакционной смеси, полученной из диазоацетоацетата 2f и азирина 1е, былозафиксировано присутствие 1,3-оксазина 6y по характерным сигналам в спектре 1НЯМР: квартетный сигнал при 6.88 м.д.

(1H, J 1.45 Гц), соответствующий протону приатоме С6, и дублетный сигнал при 1.72 м.д. (3Н, J 1.45 Гц), соответствующий протонамметильной группы при С5. Использование тетерабромэтана в качестве внутреннегостандарта позволило оценить выход соединения 6y, который составил 33%. Однакохроматографическая обработка реакционной смеси привела к полной деструкциипродукта.Схема 30Неожиданно в реакции между азирином 1а и бензоилдиазоацетатом 2g вприсутствии Rh2(OAc)4 с выходом 12% было выделено производное пиррола 20 с58окисленной формильной группой (схема 31), структура которого была подтвержденаметодом рентгеноструктурного анализа (рисунок 4).

Последовательность превращений,которая могла бы привести к двухатомному расширению трехчленного цикла азирина1а до пятичленного цикла пиррола 20 представлена на схеме 31. Мы полагаем, чтообразование этого соединения, так же как и соединения 13 (схема 27), протекает прикислотном катализе на силикагеле в присутствии влаги, однако реализуется безмиграции сложноэфирной группы. Смена направления реакции, возможно, связана состабилизацией гидроксипиррольной системы 21 С3-фенильным заместителем, котораяповышает активационный барьер [1,5]-сигматропного сдвига группы CO2Et (см. схема27) и делает возможным кислотную гидратацию карбонильной группы до соединения21.Схема 31Рисунок 4 - Структура пиррола 20 по данным РСтАЕще более неожиданный результат был получен в реакции 2-ацетилзамещенногоазирина 1g с этилдиазоацетоацетатом 2f.

Также как и в предыдущей реакции, в этой59реакционной смеси было зарегистрировано образование 1,3-оксазина 6z. Результатомпопытки очистить его методом колоночной хроматографии на силикагеле явилосьвыделение производного 2,4,7-триокса-9-азатрицикло[3.1.3.03,8]нонана 22. Нами былпредложенследующиймеханизмобразованиясоединения22,включающийпротонирование промежуточного оксазина, присоединение воды и последующие двегетероциклизации (схема 32). Структура соединения 22 была подтверждена методомрентгеноструктурного анализа (рисунок 5).Схема 32Рисунок 5 - Структура соединения 22 по данным РСтАТаким образом, ацильная группа при С1 в промежуточном 2-азабута-1,3-диене,генерированном из 2-ацил-2Н-азирина и диазокетоэфира, не меняет направления его1,6-циклизации, которая протекает с участием С4-ацильной группы. Вместе с тем, С1ацильная группа кинетически дестабилизирует образующийся 2Н-1,3-оксазин, участвуяв его дальнейших перециклизациях в слабокислой среде в присутствии следов влаги.602.4.

Реакции 2Н-азирин-2-карбальдиминов с диазосоединениямиВданномразделепредставленырезультатыисследованияреакционнойспособности 2Н-азирин-2-карбальдиминов 1hn в условиях генерирования карбеноидовиз диазосоединений 2bd,f,h и изучения возможности использования этой реакции длясинтеза 1,2-дигидропиримидинов 23 (схема 33). Суть процесса заключается вгенерированииRh(II)-карбеноидаиздиазокарбонильногосоединения2,егоэлектрофильном присоединении к атому азота азирина 1hn с образованиемазириниевого илида 24, раскрытии последнего в 1,5-диазагексатриен 25 и 1,6циклизации в конечный дигидропиримидин 23.

Сложность, которая могла возникнутьпри реализации этой идеи, заключалась в наличии дополнительного реакционногоцентра, азометинового азота, который также хорошо вступает во взаимодействие сродиевыми карбеноидами [120123]. В этом случае образование нестабильногоазометин-илида 26 и его последующие трансформации могли привести, например, кобразованию азиридина 27 или дигидропиразина 28.Схема 33По-видимому, наличие дополнительного атома азота в соединениях 1hn явилосьпричиной того, что оптимальные условия проведения этих реакцийоказалисьнесколько иными, нежели реакций с 2-ацил-2Н-азиринами 1аg.