Диссертация (Реакции замещенных 2-ацил-2н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами), страница 5

Новизнапредлагаемого подхода к модификации азиринового цикла под действием карбеноидасостоит в переносе активной функциональной группы из диазосоединения в 2Н-азирин,что позволит существенно расширить спектр получаемых гетероциклических систем.Примеры расширения азиринового цикла под действием карбеноидов с участиемфункциональной группы азирина в литературе неизвестны. В рамках настоящей работыпредполагалось исследовать возможность трехатомного карбеноид-медиируемогорасширения азиринового цикла до шестизвенных систем 5. В качестве активныхфункциональных групп азирина были выбраны ацильная (формильная, ацетильная)группа, формирующая на последней стадии 2Н-1,3-оксазиновую систему, альдиминнаяфункция, способная замкнуть азадиеновую систему 4 в 1,2-дигидропиримидиновую и,наконец, заместитель типа михаэлевского акцептора CH=CH-EWG, предоставляющийэлектронодефицитную связь С=С для образования дигидропиридиновой системы.1Данный раздел имеет внутреннюю нумерацию (жирный некурсивный шрифт)32Таким образом, исследование состоит из трех частей, первая из которых посвященаобразованию и циклизациям 2-азадиенов 4 с участием связи С=О, вторая – с участиемсвязи С=N, а третья – с участием электронодефицитной связи С=С (схема 1).Схема 1Целесообразность выбранного подхода в поиске новых реакций формирования1,3-оксазиновых, дигидропиримидиновых и дигидропиридиновых систем подкрепляетсясинтетической доступностью широкого ряда 2-функциональнозамещенных азиринов исущественным расширением ряда диазосоединений, пригодных для осуществленияжелаемых превращений.

Ниже представлены азирины, которые были выбраны для этогоисследования (схема 2). Серия 2-ацил-2Н-азиринов включает азирины с формильной(1аf) и ацетильной (1g) группами. В серию 2Н-азирин-2-карбальдиминов 1hn вошлиазирины как с N-арильными (1hl), так и с N-алкильными заместителями (1m,n), крометого, в рассмотрение был включен азирин 1o, в котором дополнительная C=N связьявляется частью ароматической пиридиновой системы. Азирины, содержащие С=Ссвязь, представлены субстратами с тремя различными электроноакцепторнымигруппами: формильной, бензоильной и метоксикарбонильной, причем последний типсубстрата представлен двумя геометрическими изомерами с различной конфигурациейсвязи С=С.33Схема 2Ряд выбранных диазосоединений включает пять диазоэфиров 2ae, двадиазокетоэфира 2f,g и один диазокетон 2h (схема 3).Структура отобранныхдиазоэфиров 2ae такова, чтобы исключить участие входящих в них функциональныхгрупп в циклообразовании, тем самым обеспечив их перенос в целевой гетероцикл.

Дляизучения конкуренции между карбонильными группами при атомах С1 и С4 2-азадиена 4в гетероциклизации в рассмотрение были включены диазосоединения 2fh, содержащиедополнительную кетогруппу.Схема 3342.2. Синтез исходных соединений2.2.1. Синтез азириновСинтез азирин-2-карбальдегидов 1af осуществляли по известной схеме,включающей формилирование ароматических кетонов Вильсмейера-Хаака-Арнольда[80, 81] и последующую обработку образовавшегося хлоркоричного альдегида азидомнатрия, в результате которой происходит замыкание азиринового цикла с образованиемсоединений 1af [82,83].Схема 4Однако данная методика имеет ряд недостатков. Во-первых, выходы азириновоказались довольно низкими. Кроме того, еще большее падение выхода продуктанаблюдалось при масштабировании реакции.

Было, в частности, замечено, чтоциклизациявДМСОпромежуточнообразующегосяазидасопровождаетсязначительным осмолением реакционной смеси. Также очень важным оказалось приобработке реакционной смеси водой поддерживать температуру около 0 °С. Мымодифицировали методику обработки реакционной смеси на первой стадии ипоследующую стадию образования азирина, в результате чего удалось избежатьвышеперечисленных проблем.

По улучшенной методике смесь, содержащую винилазид,обрабатывали холодной водой, проводили экстракцию бензолом, и высушенныйбензольный раствор винилазида нагревали в течение 22.5 часов, поддерживаятемпературу масляной бани в интервале 5060 °С. Таким образом удалось повыситьвыход азирина 1b с 17% до 65%, который мало зависит от количества введенного вреакцию кетона.Схема 5352-Ацетилазирин 1g синтезировали окислительной циклизацией соответствующего-аминоенона при действии иодбензолдиацетата.

В данном случае использованиелитературных методик получения -аминоенона и его окисления [84, 85] позволилополучить целевой азирин 1g с удовлетворительным выходом.Схема 62Н-Азирин-2-карбальдимины 1hn получали конденсацией 3-фенил-2Н-азирин-2карбальдегида с аминами при комнатной температуре в присутствии молекулярных сит3Å [86−88].Схема 7Азирин 1о был получен в три стадии по следующей схеме (схема 8). На первойстадии из 2-пиколина, бензонитрила и бутиллития с выходом 60% получили 2фенацилпиридин [89], который перевели в соответствующий оксим [90]. Последнийподвергли циклизации по Неберу действием тозилхлорида в присутствии триэтиламина,получив в итоге целевой азирин 1h c выходом 29% [91].Схема 8Синтез 2-(карбонилвинил)замещенных 2Н-азиринов 1ps осуществляли пореакции Виттига из азирина 1b и соответствующего алкилиденфосфорана [86].

Согласнолитературным данным в данной реакции образуются азирины, имеющиеE-36конфигурацию связи С=С, однако при синтезе азирина 1r помимо основного продукта свыходом 4% был выделен его изомер, имеющий Z-конфигурацию C=C связи.Схема 92.2.2. Синтез диазосоединенийДиазоэфиры 2b,f,g синтезировали методом диазопереноса из соответствующих1,3-дикарбонильных соединений и тозилазида в присутствии триэтиламина.Схема 10Синтез этил-2-диазо-2-цианоацетата 2d осуществлялся методом диазопереноса сиспользованиемимидазол-1-сульфонилазидавкачестведиазопереносчика[92].Гидрохлорид имидазол-1-сульфонилазида, необходимый для этого синтеза, был получениз имидазола, сульфурилхлорида и азида натрия с последующей обработкойполученного азида спиртовым раствором соляной кислоты [92].Схема 11Синтезметил-2-диазо-2-(диметоксифосфорил)ацетата2fпроводилиалкилированием триметилфосфита метилхлорацетатом с последующим диазопереносомс помощью тозилазида (схема 12) [93,94].37Схема 12В отличие от вышеописанных диазоэфиров, этил 2-диазо-3,3,3-трифторпропаноат2с синтезировали из соответствующего кетона через образование тозилгидразида споследующим окислением [95].Схема 13Диазоэфир 2а и диазокетон 2h использовались готовыми.2.3.

Каталитические реакции 2-ацилзамещенных азиринов с диазосоединениями2.3.1. Реакции 2-ацил-2H-азиринов с α-диазоэфирами. Синтез 2Н-1,3-оксазиновИсследования каталитических реакций 2-ацил-2Н-азиринов с α-диазоэфирамибыли начаты с тестирования простейшего α-диазоэфира, этилдиазоацетата 2a. Реакциюазирина 1a с диазосоединением 2a проводили в дихлорметане путем медленногодобавления с помощью шприцевого дозатора раствора диазосоединения к кипящемураствору азирина и 5 мол% тетраацетата диродия (в расчете на диазосоединение).Быстрое добавление диазосоединения приводит к его перерасходу и загрязнениюреакционной смеси продуктами его взаимодействия с родиевым карбеноидом, которыйиз него получается в присутствии катализатора.

Методом ТСХ было зафиксированообразование одного продукта, который быстро разлагается на силикагеле. Попыткивыделить его методом колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия, атакже путем кристаллизации успехом не увенчались. Наличие в протонном спектререакционной смеси дублетного сигнала при 6.10 м.д. (J = 5.8 Гц), синглетного сигналапри 5.86 м.д., а также дублетных сигналов ароматических протонов при 6.94 м.д. и 7.82м.д.

(J = 9.2 Гц) позволило сделать вывод о том, что строение этого соединениясоответствует структуре производного 1,3-оксазина 6а (схема 14). Таким образом, сталопонятным, что задуманная схема формирования 2Н-1,3-оксазиновой системы в38результате последовательности превращений, включающей генерирование родиевогокарбеноида, присоединение его к азирину 1а с образованием азириниевого илида 3а,раскрытие его в 2-азабутадиен 4а с последующей 1,6-циклизацией, в принципе, вполнеможет быть реализована.Схема 14Использование тетрабромэтана в качестве внутреннего стандарта позволилометодом 1Н ЯМР оценить конверсию исходного азирина 1а и выход оксазина 6а взависимости от количества добавленного диазосоединения (таблица 1). Приемлемойконверсии азирина 1a удалось добиться при использовании только 2.5 экв.диазосоединения, причем аналитический выход оксазина 6a составил только 45%.Дальнейшее добавление диазосоединения приводит к резкому падению выхода оксазина6a, что свидетельствует о довольно высокой активности продукта 6a по отношению кродиевому карбеноиду.Таблица 1 – Реакция азирина 1a с этилдиазоацетатом 2aКоличество эквивалентов 2a0.5 экв.1 экв.1.5 экв.2.5 экв.Конверсия 1a, %16436177Выход 6a, %1126364569605958Выход 6a в расчете напрореагировавший 1a, %Таким образом, приходится констатировать, что высокая лабильность 2Н-1,3оксазин-2-карбоксилатов типа 6а на хроматографических сорбентах и их заметнаяактивность по отношению к карбеноиду, генерируемому из этилдиазоацетата, это те двеосновные причины, по которым синтез 1,3-оксазинов из азиринов и этилдиазоацетатастановится затруднительным.

Вместе с тем можно предположить, что введение39дополнительной электроноакцепторной группы в исходное диазосоединение может, содной стороны, повысить устойчивость конечного 1,3-оксазинового производного,поскольку понизит его основность, а с другой – повысит его устойчивость к родиевомукарбеноиду из-за понижения электрофильности связи С5=С6. Поэтому мы обратились кдиакцепторнозамещенным диазосоединениям 2bd в надежде получить производные2Н-1,3-оксазина 6 в аналитически чистом виде и с хорошим выходом.Реакцию азирина 1а с диметилдиазомалонатом 2b в присутствии 5 мол.%Rh2(OAc)4 проводили в кипящем 1,2-дихлорэтане (DCE, 84 С), поскольку температуракипения дихлорметана (40 С) недостаточна для эффективного генерированиякарбеноидаизэтогодиазосоединения.Врежимемедленногодобавлениядиазосоединения 2b (3 мл/ч) для полной конверсии азирина оказалось достаточно 1.1эквивалента диазосоединения, при этом продуктом реакции оказался оксазин 6b (схема15).