Автореферат (Многофакторный анализ особенностей течения, диагностики и лечения акне средней и тяжелой степеней тяжести как основа совершенствования качества медицинской помощи), страница 6

Распределение больных акне с учетом частоты регистрации гипертрофических/келоидных рубцов и числа анатомических зон, вовлеченных в процесс (%, N=534)22При поражении 3 (17,3%) и 4 (15,3%) анатомических зон частота формированиягипертрофических/ келоидных рубцов отличалась от таковой при вовлечении в процесс 1, 2 зон.Максимальное значение было при поражении 5 (26,7%) зон.Установлена взаимосвязь между клинической формой заболевания и методамипредшествующей терапии (r=0,121543) (см.

стр.18).Выявлена взаимосвязь между наличием наследственной предрасположенности к акне иотсутствии таковой (r=0,213302). При тяжелых формах вульгарных папуло-пустулезных акнебольных с наследственной предрасположенностью к заболеванию было в 6,7 раза больше, чемпри отсутствии таковой (87% против 13%), а при поздних акне тяжелой степени – в 3,5 раза(77,8% против 22,2%). При стойком течении поздних акне тяжелой степени она имела место в100% случаев. Взаимосвязь наследственной предрасположенности с учетом пола больныхзарегистрирована только при конглобатных акне (r=0,195424) – у женщин в 1,6 раза чаще(78,1% против 48,6%).

При инверсных акне наличие и отсутствие наследственнойпредрасположенности регистрировались практически с одинаковой частотой (43,2% против56,8%, соответственно). Зависимость между дебютом акне и наследственностью была обратнопропорциональной (r=-0,087864). Придебютев возрасте 11-15 летнаследственнаяпредрасположенность отмечена у 46,2%; 15-18 лет – у 30,4%; 18-35 лет – только у 16,9%, астарше 35 лет – всего у 6,5%.Установлена прямо пропорциональная зависимость между давностью заболевания инаследственной предрасположенностью (r=0,164630) (рис. 8).504030201042,24,620,732,50до 1годаот 1 до 5 от 5 до более 10лет10 летлетРисунок 8.

Распределение больных акне с учетом наследственной предрасположенностик заболеванию и его давностью (N=372, %).При давности акне более 5 лет наследственная предрасположенность к заболеваниюрегистрировалась у ¾ (74,7%) пациентов, при этом достоверных отличий в группах больных сдавностью процесса от 5 до 10 лет (42,2%) и более 10 лет (32,5%) не выявлено (р>0,05).С наследственной предрасположенностью к акне было связано число пораженныханатомических областей (r = 0,167345). При наличии наследственной предрасположенности к23акне число анатомических зон, вовлеченных в процесс закономерно возрастало: 57,4% (1 зона)– 62,9% (2 зоны) – 65,9% (3 зоны) – 85,9% (4 зоны) – 93,3% (5 зон) (рисунок 9).Рисунок 9. Распределение больных акне с учетом наследственной предрасположенности кзаболеванию и числом анатомических областей, вовлеченных в процесс (N=372, %)Генетические исследования при акне. Для определения генетического маркера,участвующего в реализации лечебного эффекта ИТ, проведено изучение полиморфизма геналипокалина-2 (LCN2) – компонента системы врожденного иммунитета.

Он выявляется ворганах и тканях, подверженных действию патогенных бактерий (слюнные железы, легкие,кишечник и т.д.). В области сальных желез LCN2 обнаруживается только после приема ИТ.Методом ПЦР исследовано 4 точечных полиморфизма гена LCN2, отвечающего засинтез белка липокалин-2. В норме белок состоит из 198 аминокислотных остатков и являетсянебольшим по размеру. Структурные особенности белка LCN2, закодированные в геноме,могут быть причиной врожденной резистентности к ИТ, полностью или частично препятствуяиндукции апоптоза себоцитов под действием препарата.Для изучения влияния гена LCN2 на эффективность лечения ИТ сформированы 2опытные группы больных акне и контрольная группа.1.

Контрольная группа – здоровые лица, не имеющие на момент исследованияклинических проявлений акне (N=30).2. Опытная группа 1 (N=38) – ИТ-чувствительные больные с различными клиническимиформами акне и степенью тяжести, у которых рецидивы акне в течение 5-ти-летнегонаблюдения отсутствовали.3. Опытная группа 2 (N=25) – ИТ-резистентные пациенты с различными клиническимиформами акне и степенью тяжести, получившие полноценный курс ИТ. Рецидив акне наступилв течение 5-ти-летнего наблюдения.

Данная группа формировалась последовательно.Выбрано 4 точечных полиморфизма, которые с наибольшей вероятностью влияют насвойства кодируемого белка LCN2. При проведении генетического исследования определялиналичие точечных мутаций:24 rs11556770 G117T Gln39His – замена остатка глутамина в 39-м положении нагистидин; rs2232627 C361T Pro121Ser – замена пролина в 121-м положении на серин; rs79993583 C371T Thr124Met – замена треонина в 124-м положении на метионин; rs113469275 T595C Stop919Arg – замена стоп-кодона на аргинин.Для полиморфизма, связанного с заменой остатка глутамина в 39-м положении нагистидин (rs11556770 G117T Gln39His), мутантных аллелей у всех пациентов на обнаружено.Для полиморфизмов, связанных с заменой пролина в 121-м положении на серин(rs2232627 C361T Pro121Ser) и треонина в 124-м положении на метионин (rs79993583 C371TThr124Met), картина иная.

В первом случае обнаружен один мутантный аллель в формегетерозиготы у одного из пациентов, резистентных к ИТ, и ни одного мутантного аллеля упациентов ИТ-чувствительной и контрольной группы. Поэтому трудно сказать, что этотполиморфизм имеет какое-то отношение к ИТ-резистентности.Другая ситуация имела место при замене треонина в 124-м положении на метионин(rs79993583 C371T Thr124Met). Мутантный аллель в форме гетерозиготы найден у того же ИТрезистентного пациента. Он же верифицирован и у одного пациента контрольной группы,причем в форме гомозиготы. По-видимому, в этих двух ситуациях необходимо исследованиебольшей выборки больных, различающихся по чувствительности/ резистентности к ИТ.Иная картина наблюдается с полиморфизмом, связанным с удлинением полипептиднойцепи липокалина-2 на 94 аминокислотных остатка (rs113469275 T595C Stop919Arg) (табл.

2).Таблица 2 – Результаты полиморфизма rs113469275 T595C Stop919Arg(замена стоп-кодона на аргинин)rs113469275 T595C Stop919Arg% мутацийГруппы пациентовнормамутантныйTT*CT**CC***Контрольная группа (N=30)28206,7ИТ-чувствительные (N=38)344010,5ИТ-резистентные (N=25)1410 (40%)1(4%)44,0*ТТ – нормальный геном, **СТ – гетерозиготные мутации, ***СС – гомозиготные мутации, 1,2– ОГМутантные аллели в виде замещения стоп-кодона на аминокислоту аргинин(rs113469275 T595C Stop919Arg) в форме гетерозиготы найдены во всех трех группахпациентов.

В ОГ 1 и 2 (N=63) данная мутация выявлена у 15 (23,8%) больных. Использованиекритерия Колмогорова-Смирнова показало взаимосвязь между наличием этой мутации с ИТрезистентностью (р<0,05). Встречаемость гетерозиготных мутаций у ИТ-резистентныхпациентов была достоверно в 6 раз (40% против 6,7%) выше в сравнении с лицами контрольнойгруппы и в 3,8 раза – в сравнении с ИТ-чувствительными больными (40% против 10,5%,).25Только у одного из пациентов ИТ-резистентой группы мутантный аллель обнаружен вгомозиготной форме. Мутантный ген в группе ИТ-резистентных пациентов встречался у 44%больных.Очевидно,данныйвидмутацииимеетнепосредственноеотношениекИТ-резистентности.

Частота его встречаемости в случайной популяции людей неизвестна. Наличиетаких мутантных аллелей у некоторых пациентов контрольной группы можно объяснить поразному. Во-первых, эти пациенты могут оказатьсяИТ-резистентными. На моментисследования пациенты обследовались анонимно и дальнейшая их судьба нам не известна. Вовторых, наличие упомянутого мутантного аллеля скорее всего является не единственнойпричиной ИТ-резистентности, а лишь обстоятельством, резко повышающим вероятностьвозникновения ИТ-резистентного фенотипа.

Следовательно, данный полиморфизм являетсяпока наилучшим критерием генетического маркера ИТ-резистентности.Сопоставление результатов генетического исследования с особенностями клиники акнесвидетельствует, что у всех пациентов с мутантным аллелем rs113469275 T595C Stop919Arg,независимо от чувствительности/ резистентности к ИТ (N=15), регистрировалась средняястепень тяжести заболевания.

У всех 8 пациентов с поздними акне оно носило стойкийхарактер. Наследственную предрасположенность к акне имели 80% больных с генетическоймутацией (критерий Вилкоксона, р<0,05). При разрешении акне-элементов в процессе терапиирубцы у этих пациентов не формировались. Последний факт подтвержден еще однимклиническим наблюдением – при наличии келоидных рубцов у 8 больных из группы пациентов,обследованных с использованием генетического метода, мутантный аллель rs113469275 T595CStop919Arg не был выявлен.Иммунологические исследования при акне проведены 124 больным: 25 – свульгарными папуло-пустулезными акне тяжелой степени и 23 – с средней степени; 24 –споздними акне тяжелой степени и 25 – средней степени.17 – с конглобатными и 10 – синверсными акне 2 степени тяжести.

Для оценки участия в патогенезе акне эффекторовврожденного иммунитета в зависимости от степени тяжести акне была изучена экспрессияTLRs в морфологических элементах кожи (папулах, пустулах, узлах). У пациентов сконглобатными акне исследовали узлы, при вульгарных акне – папулы и пустулы, приинверсных акне – узловато-кистозные элементы кожи (табл. 3).Показатели экспрессии TLR2,4,9 в биоптатах кожи у больных с тяжелыми формами акнево всех случаях отличались от таковых у лиц контрольной группы.