Диссертация (Фармакоэкономическое моделирование лекарственного обеспечения больных ВИЧ-инфекцией), страница 7

Анализ опубликованных материалов КИ показал, что дляопределения эффективности АРП в них используют только вирусную нагрузку иуровень CD4+ лимфоцитов, т.е. вирусологические и иммунологические критерииэффективности, соответственно. Вместе с тем, такая форма представленияинформации об эффективности АРП часто не является исчерпывающей для лиц,принимающих решения в сфере организации лекарственного обеспечения (вчастности, если они не являются профильными специалистами в областимедицинской помощи при ВИЧ-инфекции). Учитывая, что основной цельюздравоохранения является сохранение или увеличение продолжительности икачества жизни больных, то при организации лекарственного обеспечения важнопонимать как применение АРП влияет не только на текущее состояние больных,течение заболевания, но также и на продолжительность и качество жизни.

Поэтому33в фармакоэкономических исследований ЛП для лечения ВИЧ-инфекциицелесообразно использовать такие специфические показатели, как количествопотерянных лет жизни (Years of life lost - YLL) и количество прожитых леткачественной жизни (Quality adjusted life years - QALY).В итоге нами был составлен перечень критериев эффективности, которыемогут быть использованы в фармакоэкономическом анализе ЛП для лечения ВИЧинфекции, а также произведена их группировка в соответствии с принятой вфармакоэкономике классификацией:o Суррогатныекритерииэффективности:вирусологические,иммунологические, клинические показатели и эпидемиологическиепоказатели;o Конечные критерии эффективности: YLL и QALY.Последующее рассмотрение каждой позиции в перечне критериев эффективностина соответствие цели и задачам фармакоэкономического исследования, а такжеособенностям выбранных видов фармакоэкономического анализа позволиловыбрать критерии эффективности, которые были использованы на последующихэтапах настоящей работы:o суррогатные критерии эффективности: вирусологические критерии эффективности: число больных,достигших снижения уровня РНК ВИЧ менее 50 копий/мл; эпидемиологические критерии эффективности: количествоновыхбольныхВИЧ-инфекцией,которыебылиинфицированы по причине недостаточной эффективностиАРТ;o конечные критерии эффективности: QALY и YLL.При определении численных значений выбранных критериев эффективностирассматривалидвавозможныхспособаполученияискомыхданных:непосредственно из опубликованных результатов КИ и расчетный способ34(моделирование исходов) на основании результатов КИ, наблюдательныхисследований и других видов исследований.

Принимая во внимание, чтоэффективность ЛП для лечения ВИЧ-инфекции в КИ выражалась в виде долиучастников достигших вирусной нагрузки менее 50 копий/мл, среднего измененияуровня CD4+ лимфоцитов и доли участников с вирусологической неудачей (долябольных, у которых ВИЧ был резистентен к проводимой АРТ), то для определениячисленныхзначенийкритериевэффективностибылвыбранвторойизперечисленных выше способов – расчетный (моделирование). Под «исходами»понимали результаты применения анализируемых АРП, выраженные в видечисленных значений выбранных критериев эффективности.Таким образом, разработанный в настоящем исследовании методическийподходканализукритериевэффективностиобеспечивалвозможностьобоснованного выбора критериев эффективности и способа определения ихчисленных значений.

Следующий этап был посвящен разработке методикимоделирования исходов применения ЛП для лечения ВИЧ-инфекции.2.3. Построение моделей по расчету исходов применения антиретровирусныхпрепаратовМоделирование было направлено на получение сведений о последствиях(исходах) применения ЛП, используемых для лечения ВИЧ-инфекции [24, 81, 88,115].Сэтойцельюразработаликомбинированнуюмодельразвитияираспространения ВИЧ при использовании АРТ, которая представляла собойкомпьютерную программу и позволяла спрогнозировать исходы применения ЛПдля лечения ВИЧ-инфекции на основании заложенного логико-математическогоаппарата (система линейных алгебраических уравнений) и определённого наборапеременных, в частности, результатов КИ, а также данных о зависимости35использованного в КИ критерия эффективности и интересующего последствияприменения ЛП.Перед тем, как приступить непосредственно к моделированию, нами былподготовлен алгоритм построения модели для исследований ЛП, применяемых влечении ВИЧ-инфекции (рисунок 4).При выборе метода моделирования исходили из цели и задач исследования,выбранных видов фармакоэкономического анализа, критериев эффективности,особенностей развития и распространения ВИЧ-инфекции, наличия необходимыхдля построения модели данных, ограничений по времени, трудовых и финансовыхограничений [35, 80, 93].Первоначально, рассматривали четыре подхода к расчету численныхзначений выбранных критериев эффективности: модель «дерево решений», модельМаркова, модель разделённой выживаемости и их комбинации.Ввиду того, что часть выбранных критериев эффективности (число больных,достигших снижения РНК ВИЧ менее 50 копий/мл и число новых больных ВИЧинфекцией, которые были инфицированы представителями исходной группыбольных)являлисьсуррогатнымикритериямиэффективности,т.е.недемонстрировали влияние применения ЛП для лечения ВИЧ-инфекции напродолжительность жизни или на продолжительность качественной жизни, и, какследствие, не требовали обязательного учета времени наступления события, тонеобходимые для них расчеты проводили по принципу модели «дерево решений».В рамках комбинированной модели было разработано две субмодели «дереварешений».Приэтомкаждаяизсубмоделейпредставляласобойпоследовательность случайных событий с заранее заданным набором исходов,характеризующаяся тем, что на каждом из разветвлений (узлов) будущее зависелоот прошлого.

Для того, чтобы построить модели сначала потребовалось определитьперечень и последовательность возможных исходов применения ЛП для леченияВИЧ-инфекции, а также определить вероятности наступления этих исходов(например, вероятности передачи ВИЧ при половом контакте).

При этом факторвремени игнорировался, т.е. модели учитывали сам факт наступления исхода как36такового. Вследствие чего расчет числа новых больных ВИЧ-инфекцией, которыебыли инфицированы представителями моделируемой группы больных, повторялидля каждого из годов на протяжении заданного горизонта моделирования.Рис. 4 – Алгоритм разработки и построения модели для получения данных обисходах применения ЛП, применяемых в лечении ВИЧ-инфекцииРасчет числа больных, достигших снижения уровня РНК ВИЧ менее 50копий/мл, осуществляли в соответствии с разработанной формулой:РНК ВИЧ <50 копий/мл = ( − ( ∗ ВН ) − ( ∗ НЛР )) ∗ РНК ВИЧ<50копиймл,(1)37гдеNРНК ВИЧ <50 копий/мл – число больных, достигших снижения уровня РНК ВИЧменее 50 копий/мл; N – численность моделируемой группы больных ВИЧинфекцией; PВН – вероятность возникновения вирусологической неудачи наанализируемом ЛП для лечения ВИЧ-инфекции; PНЛР – вероятность возникновениянежелательных лекарственных реакций (НЛР) на анализируемой схеме АРТ,требующих смены схемы АРТ; PРНК ВИЧ <50 копий/мл – вероятность снижения РНК ВИЧ<50 копий/мл, которая определяется приверженностью к АРТ.Для расчета количества новых больных ВИЧ-инфекцией, которые былиинфицированы представителями моделируемой группы больных, разработалиформулу:новые ВИЧ+ = ∑ℎ1 РНК ВИЧ <50копий ∗ ПК + ∑ℎ1 РНК ВИЧ <50копий ∗ ПИН +мл(2)мл+ ∑ℎ1 РНК ВИЧ ≥50копий ∗ ПК + ∑ℎ1 РНК ВИЧ ≥50копий ∗ ПИН ,млгдеNновыеВИЧ+мл- количество новых больных ВИЧ-инфекцией, которые былиинфицированы представителями моделируемой группой больных; NРНКкопий/млВИЧ <50– число больных, достигших снижения уровня РНК ВИЧ менее 50 копий/мл;NРНК ВИЧ ≥50 копий/мл – число больных, не достигших снижения уровня РНК ВИЧ менее50 копий/мл; PПК – вероятность передачи ВИЧ при половом контакте; PПИН –вероятность передачи ВИЧ при совместном приёме инъекционных наркотиковконтакте; h – горизонт моделирования.Исходя из того, что при расчете QALY и YLL необходимо учитывать времянаступления события, то построение расчетов по принципу модели «дереворешений» было невозможно.

Поэтому рассматривали два других альтернативныхподхода: модель Маркова и модель разделённой выживаемости [67, 99, 119].Изучение опубликованных материалов КИ показало, что данные, необходимые дляпостроения модели разделённой выживаемости, а именно кривые выживаемости38или данные позволяющие построить искомые кривые отсутствовали [90, 92].Однако, были найдены данные о вероятности прогрессирования ВИЧ-инфекции исмерти в зависимости от пола, возраста, уровня CD4+ лимфоцитов и применения/неприменения АРТ. Поэтому нами было принято решение в пользу построениямодели Маркова [105].Модель Маркова представляла собой последовательность случайныхсобытий с заранее заданным набором исходов, и характеризовалась тем, что накаждом из разветвлений (циклов) будущее не зависело от прошлого[117] [6, 7].Первым шагом на пути построения модели стало выделение взаимоисключающихстадий развития ВИЧ-инфекции (Марковских состояний), которые могутполноценно отражать состояние здоровья больных.

Основываясь на том, чтопатогенез заболевания заключается преимущественно в поражении иммуннойсистемы, которое проявляется, в частности, в виде снижения числа CD4+лимфоцитов, то промежуточные Марковские состояния соответствовали уровнюCD4+ лимфоцитов. При выборе абсорбирующего состояния исходили изобщепринятого подхода, в соответствии с которым, смерть является термальнойстадией заболевания. Затем был произведён поиск данных о вероятностях переходамежду состояниями, т.е. вероятностях прогрессии заболевания и вероятностяхсмерти больных.