Диссертация (Фармацевтический анализ и стандартизация оригинального лекарственного средства - производного имидазобензимидазола)

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение«Научно-исследовательский институт фармакологииимени В. В. Закусова»На правах рукописиИлларионов Александр АнатольевичФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯОРИГИНАЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА –ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛАСпециальность:14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наукГрушевская Любовь НиколаевнаМосква – 20162СОДЕРЖАНИЕСписок сокращений………………………………………………………….5Введение………………………………………………………………………6Глава 1. Обзор литературы………………………………………………….12Фармакологические свойства производных бензимидазола……….121.1.1.

Фармакологические свойства неконденсированных производныхбензимидазола…………………………………………………………121.1.2. Фармакологические свойства конденсированных производныхбензимидазола…………………………………………………………16Методы анализа производных бензимидазола……………………...211.2.1. Физические и химические свойства производных бензимидазола...211.2.2.

Спектральные методы анализа……………………………….............261.2.2.1. УФ-спектроскопия…….…………………………………………...261.2.2.2. ИК-спектроскопия…………………………………………………281.2.2.3. ПМР-спектроскопия……………………………………………….291.2.3. Хроматографические методы анализа производныхбензимидазола…………………………………………………………301.2.3.1. Тонкослойная хроматография в анализе производныхбензимидазола………………………………………………….......301.2.3.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография……………….321.2.3.3. Газожидкостная хроматография………………………………….42Выводы по Главе 1…………………………………………………………...44Глава 2.

Объекты и методы исследований…………………………………45Глава 3. Фармацевтический анализ и стандартизация субстанции РУ1205……………………………………………………………………….......53Определение основных фармакопейных показателей качествасубстанции РУ 1205…………………………………………………...531.1.1.2.3.1.3Определение спектральных характеристик субстанции РУ 1205….573.2.1. УФ-спектроскопия…………………………………………………….573.2.2. ИК-спектроскопия…………………………………………………….583.2.3.

ПМР-спектроскопия…………………………………………………..613.3.Определение родственных примесей в субстанции РУ 1205………623.4.Определение остаточных органических растворителей всубстанции РУ 1205…………………………………………………...773.5.Количественное определение субстанции РУ 1205………………...803.6.Определение сроков годности субстанции РУ 1205………………..823.7.Установление норм качества субстанции РУ 1205………………….85Выводы по Главе 3…………………………………………………………...88Глава 4.

Фармацевтический анализ и стандартизация твердойдозированной лекарственной формы РУ 1205 - таблеток, покрытыхпленочной оболочкой………………………………………………………..894.1.Внешний вид …………………………………………….…………….894.2.Однородность массы …………………………………………….……894.3.Распадаемость …………………………………………….…………...904.4.Определение подлинности …………………………………………...904.5.Определение родственных примесей методом ВЭЖХ……………..924.5.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография визократическом режиме элюирования………………………………934.5.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография в градиентномрежиме элюирования………………………………………………….1004.6.Количественное определение ...……………………………………...1114.7.Однородность дозирования…………………………………………...

1164.8.Разработка методики определения показателя «Растворение» ...….3.2.12044.9.Изучение стабильности и установление сроков годностилекарственного препарата РУ 1205, таблетки, покрытыепленочной оболочкой………………………………………………...1264.10. Установление норм качества таблеток РУ 1205, покрытыхпленочной оболочкой………………………………………………...130Выводы по Главе 4………………………………………………………….133Общие выводы………………………………………………………………..134Список литературы…………………………………………………………..136Приложение 1………………………………………………………………...151Приложение 2………………………………………………………...………1525СПИСОК СОКРАЩЕНИЙИК-спектроскопия – инфракрасная спектроскопияВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияГЖХ – газожидкостная хроматографияГФ – Государственная фармакопеяГХ – газовая хроматографияНД – нормативная документацияНПВО – спектроскопия нарушенного полного внутреннего отраженияРСО – рабочий стандартный образецТСХ – тонкослойная хроматография (хроматография в тонком слоесорбента)УФ – ультрафиолетовая область спектраФСП – фармакопейная статья предприятияПМР – протонно-магнитный резонансBP (British Pharmacopoeia) 2009 – Британская Фармакопея 2009 годаЕP 5th (European Pharmacopoeia) – Европейская Фармакопея 5-ого изданияNF (National formular) – Национальный ФормулярRSD (relative standard deviation) – относительное стандартное отклонение(коэффициент вариации)USP (The United States Pharmacopeia) – Фармакопея США6ВВЕДЕНИЕАктуальность темыВнастоящеелекарственноговремясредства,актуальнойпроблемойобладающегоявляетсявыраженнойсозданиеанальгетическойактивностью и не вызывающего побочные эффекты, характерные дляклассических опиоидных анальгетиков.В результате поисков таких лекарственных средств в Ростовскомгосударственном медицинском университете (Ростов-на-Дону, Россия) избольшогочислапроизводныхимидазобензимидазолалабораторныйбылошифрРУ1205конденсированнойвыбрано-соединение,дигидрохлоридсистемыполучившее2-(4-фторфенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-α]бензимидазола.Установлено, что РУ 1205 обладает выраженными анальгетическимисвойствами, являясь агонистом κ-опиоидных рецепторов.

В ряде тестов намоделях термических, электрических и химических стимулов РУ 1205 посвоейанальгетическойактивностипревосходитпрепаратсравнениябуторфанола тартрат в несколько раз. Показано, что он обладаетмембраностабилизирующим действием, опосредованным через характервзаимодействия с κ-опиоидными рецепторами [Спасов А. А. и др., 2014;Спасов А. А. и др., 2015].ВтестахгенерализованныхсудорогРУ1205обладалпротивосудорожными свойствами, превосходящими вальпроат натрия, и неоказывалвлияниянаадренергические,серотонинэргическиеихолинергические нейромедиаторные системы [Спасов А.

А. и др., 2014].Все вышесказанное позволяет предположить перспективность РУ 1205для медицинского применения, что влечет за собой необходимостьдальнейшего изучения этого соединения, в том числе и проведенияисследований по фармацевтической разработке препарата на его основе.7Степень разработанности темы исследованияРУ 1205 – принципиально новое соединение, синтезированное вРостовскомгосударственномфармакологическихгосударственномсвойствмедицинскоммедицинскомкоторогоуниверситете,проводитсяуниверситетев(ФГБОУизучениеВолгоградскомВОВолгГМУМинздрава России).

В рамках сотрудничества с ВолгГМУ в опытнотехнологическом отделе ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова»была разработана твердая дозированная лекарственная форма: РУ 1205,таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Фармацевтический анализи стандартизация субстанции и твердой дозированной лекарственной формынового κ-опиоидного анальгетика РУ 1205 до этого момента не проводились.Цель настоящего исследованияЦель работы: в соответствии с фармакопейными требованиями изучитьфизико-химические свойства, разработать методики контроля качества ипровестистандартизациюфармацевтическойсубстанцииновогоотечественного к-опиоидного анальгетика РУ 1205 и его лекарственнойформы.Для достижения поставленной цели предстояло решить следующиезадачи:1)охарактеризоватьсерийныеобразцыфармацевтическойсубстанции РУ 1205 по физико-химическим свойствам и спектральнымхарактеристикам методами ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии;2)методикиизучить хроматографические характеристики и разработатьопределенияпримесейвсубстанцииРУ1205методомвысокоэффективной жидкостной хроматографии (родственные примеси) игазожидкостной хроматографии (остаточные органические растворители);3)РУ 1205;разработать методику количественного определения субстанции84)определить фармакопейные показатели качества и разработатьметодики контроля качества таблеток РУ 1205 10 мг;5) изучитьстабильностьсубстанцииитаблетокРУ1205,определить условия хранения и сроки годности;6) установить экспериментально обоснованные нормы качествасубстанции и таблеток РУ 1205, оформить соответствующие проектынормативной документации.Научная новизна работыВ рамках исследований по стандартизации проведен комплексныйанализфизико-химическихсвойствиспектральныххарактеристикфармацевтической субстанции РУ 1205.

Изучены хроматографическиехарактеристики РУ 1205 и его технологических примесей методомобращено-фазовой ВЭЖХ в изократическом и градиентном режимах. Наосновании проведенных исследований предложены методики определениясодержания родственных примесей в субстанции и таблетках РУ 1205,покрытых пленочной оболочкой, а также методика количественногоопределения РУ 1205 в лекарственной форме.Изучена стабильность субстанции и таблеток РУ 1205, покрытыхпленочной оболочкой, 10 мг при хранении в естественных условиях.Показано, что субстанция и лекарственная форма РУ 1205 стабильны втечение 2 лет при хранении в защищенном от света месте при температуре25С.Проведенные исследования являются частью комплекса исследований,завершившихся получением патента на лекарственную форму (RU 2545861).Теоретическая значимость работыПредставленный в работе экспериментально-практический материалможет служить теоретической базой для разработки методик анализапроизводных имидазобензимидазола.9Практическая значимость работы и внедрение в практикуРазработан комплекс методик контроля качества субстанции итаблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг.

В соответствии сполученными данными установлены научно обоснованные нормы качествасубстанции и таблеток РУ 1205.По результатам исследований оформлены проекты нормативнойдокументации на субстанцию и таблетки РУ 1205, покрытые пленочнойоболочкой 10 мг.Разработанные методики внедрены в работу аналитической группыопытно-технологического отдела ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В.Закусова».Методология и методы исследованияРабота выполнена в соответствии с требованиями ГосударственнойФармакопеи РФ XII издания, Отраслевого стандарта 91500.05.001-00"Стандарты качества лекарственных средств.