Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 11

2.10) и на основание них построенграфик. Построение калибровочного графика осуществляли с помощью программыMS Office Excel 2013.Таблица2.10.Результатыхроматографированиядляпостороениякалибровочного графикаВводимаяПлощадь пикаконцентрация, мкг/мл119,82,552,45101,810221,715262,225471,1501007,5Полученные данные о площади пика соотносят с калибровочным графиком.Методика была валидирована в соответстсвии с ОФС 1.1.0012.15 «Валидацияаналитических методик». Данные о валидации представлены в главе 4.10.2.2.2.11 Определение посторонних примесей ППГ методом ВЭЖХ в ЛФВ субстанциях нимесулида и ибупрофена нормируются единичных примесей неболее 0,1% и суммы примесей не более 0,5%. Экспериментально изучено наличиепримесей у субстанций и ЛФ в условиях, имитирующих производство ЛФ(температура от 20 до 60ºС, относительная влажность воздуха от 45 до 75%) ихранение.

Не обнаружено увеличения количества примесей. В связи с этим данныйпоказатель качества не вносили в спецификацию на ЛФ.2.2.2.12 Идентификация действующих веществ в ППГ методом ИКспектрофотометрииИдентификацию нимесулида и ибупрофена в составе ППГ методом ИКспектроскопии проводили в соответствии с требованиями ОФС 1.2.1.1.0002.15«Спектрометрия в инфракрасной области».В качестве метода качественного определения использовали инфракраснуюспектроскопию с образцом сравнения субстанции нимесулида и ибупрофена60соответственно. В основе методики качественного определения гелей лежитполучение тонкой пленки геля после его высушивания в термостате, споследующим измельчением и получением таблетки калия бромида.Аппаратура:аналитические весы Ohaus Discovery DV-214C (США);чашки Петри;сушильный шкаф Binder ED 115;ступка и пестик из бразильского агата СП 80;гидравлический ручной пресс ПГР 400;ИК Фурье спектрофотометр ФСМ 1201 (Россия);Программное обеспечение FSpec.Получение навески геля.

На аналитических весах взвешивают точную навескугеля нимесулида массой 10 мг помещают в чашку Петри, равномерно распределяяпо поверхности с помощью шпателя. Чашку Петри помещают в термостат на 12часов, для получения тонкой сухой пленки геля на ее поверхности. Послеполучения пленки геля ее тщательно измельчают в агатовой ступке.Получениетаблетоккалиябромидасобъектомисследования.Приизготовлении образцов методом прессования таблеток в качестве матрицыиспользуется чистый калия бромид, не содержащий посторонних полоспоглощения,предварительноразмельченныйиосушенный.Спомощьюаналитических весов взвешивают измельченную пленку геля нимесулида, ккоторой затем добавляют порошок калия бромида, доводя общую массу навески до300 мг.

Измельченную смесь исследуемого вещества и калия бромидаравномерным слоем засыпают в матрицу пресс-формы. Собранную пресс-формуподсоединения к вакуумному насосу и помещают в гидравлический пресс.Производят вакуумирование пресс-формы в течение 5-10 минут для удаления изпробы воздуха. Не прекращая откачки, прикладывают к пресс-форме необходимоедля прессования таблетки усилие 8,0 Тс (1 тс = 103 кгс = 9806,65 Н ) и производят61прессование таблетки в течение 2 минут. При общем весе засыпаемого вещества300 мг в пресс-форме диаметром 13 мм получается таблетка толщиной около 1 мм.Получение таблеток калия бромида с образцом сравнения. Методика полученияобразцов сравнения идентична получению исследуемых образцов, за исключениемтого, что берется субстанция исследуемого вещества.Снятие спектра поглощения.

Полученную таблетку исследуемого вещества икалиябромидапомещаютвИКФурье-спектрофотометрФСМ1201,подключенному к персональному компьютеру, и с помощью программы FSpecполучают необходимые данные.2.2.2.13 Идентификация действующих веществ в ППГ методом ВЭЖХ с УФдетектированиемПолученные по методике, описанной в п. 2.2.2.10 растворы перорального геляибупрофена или нимесулида и стандартный раствор ибупрофена (нимесулида) сконцентрацией 10 мкг/мл хроматографируют при условиях, описанных в табл.

2.9.Идентификацию ибупрофена в составе ЛФ проводят по абсолютному инескорректированному относительному временам удерживания.2.2.2.14 Статистические методы исследованияСтатистическую обработку данных проводили в программе MS Office Excel2013. Данные на рисунках представлены в виде средних значений и стандартныхотклонений по трем измерениям, если не оговорено другое количество измерений.Для оценки различий средних использовали критерии на основе t-статистикиСтьюдента.62Глава IIIРазработка состава и технологии ППГ нимесулида на основепроизводных акриловой кислотыДля обеспечения пролонгированного эффекта ППГ НПВС были выбраныпроизводные акриловой кислоты, как полимеры, хорошо зарекомендовавшие себяв технологии пероральных пролонгированных ЛФ.3.1.Обоснование дизайна экспериментаДля проведения экспериментально-обоснованной разработки состава итехнологии новой ЛФ необходимо было обозначить ее специфическиекритические параметры, контролируемые на различных этапах.

Согласно ОФС1.4.1.0008.15 «Мази» у гелей, как мягких лекарственных форм, контролируемымипараметрами являются органолептические свойства, рН водного извлечения,количественное определение, однородность дозирования. EPh 8.0 рекомендуеттакже контролировать реологические характеристики на этапе разработки ЛФ.Так как разрабатываемая мягкая лекарственная форма является пероральной, токритическим параметром будет являться и высвобождение действующеговещества из ЛФ.Дизайн эксперимента по разработке состава и технологии ППГ нимесулидаприведен на рис.3.1.Исходяизтребованийразличнойнормативнойдокументации,дляэкспериментально-обоснованной разработки состава и технологии ППГ быливыбраны следующие «скрининговые» показатели качества: органолептическиесвойства,агрегативнаяустойчивость(путемопределениякоэффициентакинетической устойчивости), рН водного извлечения, реологические свойства,высвобождение ЛВ.Рисунок 3.1.

Дизайн эксперимента по разработке состава и технологии ППГнимесулида63Изучение физико-химических свойств нимесулидаИзучение физико-химических свойств матрицеобразователей (КПН,Kollicoat® MAE 100 P, Carbopol 974P, 971P)Получение образцовППГ на основе КПНИзучение рН водных извлечений иагрегативной стабильности образцовПолучение образцов ППГ наоснове Kollicoat® MAE 100 PИзучение рН водных извлечений иагрегативной стабильности образцовМодификация составов в соответстсвии с полученными результатамиИзучение реологическиххарактеристикСкрининг образцов по параметрамвысвобождения ДВ из ППГ.Математическое моделирование профилейвысвобожденияИзучение реологическиххарактеристикСкрининг образцов по параметрамвысвобождения ДВ из ППГ.

Математическоемоделирование профилей высвобожденияКоррекция органолептических свойствИзучение показателей качества ППГ64Получение образцов ППГна основе CarbopolИзучение рН водных извлечений иагрегативной стабильности образцовИзучение реологическиххарактеристикСкрининг образцов по параметрамвысвобождения ДВ из ППГ.Математическое моделирование профилейвысвобожденияОрганолептические свойства. Все ППГ нимесулида должны представлятьсобой гомогенные массы, от светло-желтого до молочно-белого цвета, без запаха,специфического вкуса.рН водного извлечения пероральных гелей может варьироваться в пределах от5,5 до 7,5.Агрегативная устойчивость.

Гели, являясь образованными трехмернымиструктурами, зачастую бывают агрегативно неустойчивыми в процессе хранения.Поэтому параметр агрегативной стабильности образцов был выбран каккритический и определялся у разрабатываемых ППГ по четырем временныминтервалам – спустя 24 часа после изготовления, 7 дней, 30 дней и 6 месяцев прихранении в нормальных условиях5. Агрегативно устойчивые в течение этоговремени образцы, определялись как «стабильные» и перспективные длядальнейшего изучения.

Диапазоны удовлетворительных значений коэффициентовкинетической устойчивости образцов были определены экспериментально. ВобразцахППГнимесулидасзначениямикоэффициентакинетическойустойчивости более 0,7 наблюдался синерезис. Таким образом, диапазон значенийкоэффициентов кинетической устойчивости от 0,3 до 0,69 был определен как«удовлетворительный», значения коэффициента менее 0,3 соответствовалиотсутствию видимых изменений в структуре геля, наблюдающихся в процессехранения.Для разработанных оптимальных составов ППГ на основепроизводных акриловой и полиметакриловой кислот изучение стабильности впроцессе хранения проводили методом «ускоренного старения».Реологические характеристики.

Как было сказано ранее, оценка реологическиххарактеристик не является фармакопейным требованием, однако это важныйпоказатель на этапе разработки и производства вязко-пластичных ЛФ. Изучениереологических характеристик необходимо для определения технологических ипотребительских свойств ЛФ, стабильности в процессе хранения. Исходя изструктурно-механическихособенностейобъектовисследованияоценкеСогласно ГОСТ 16504-81, под нормальными условиями понимают температуру 20ºС, относительную влажностьвоздуха от 45 до 75%.565реологических свойств проводили для всех экспериментальных образцов. Гели наоснове производных акриловой и метакриловой кислот зачастую обладаютвысокой вязкостью и упругостью.