Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 7

Нимесулид (EPh 8.0 07/2013:1548)NHCH3SOO2NOOБрутто-формула. C13H12N2O5SХимическое название: N-(4-Нитро-2-феноксифенил) метансульфонамидФирма-производитель: Unimark Remedies (Индия)Описание. Желтоватый кристаллический порошок.Растворимость. Практически нерастворим в воде, легко растворим в ацетоне,мало растворим в 96 % спирте.Температура плавления. 149o C.Согласно биофармацевтической классификационной системе нимесулид иотносится ко II классу веществ [81]. Низкая растворимость ЛВ объясняетсяслабыми кислотными свойствами pKa нимесулид 6,5 [23].2.1.1.2 Ибупрофен (EPh 8.0 04/2008:0721; USP/NF 38/33 Ibuprofen)Брутто формула.

С13Н18O2.Химическое название. α-метил-4-(2-метилпропил) бензолуксусная кислота.Фирма-производитель. BASF (Германия).Описание. Субстанция представляет собой белый кристаллический порошок схарактерным запахом.Растворимость. Практически не растворим в воде, легко растворим в этаноле.Температура плавления 75-78°С.34Согласно биофармацевтической классификационной системе ибупрофен, как ибольшинство НПВС, относится ко II классу веществ [174]. Низкая растворимостьЛВ объясняется слабыми кислотными свойствами - pKa ибупрофен 5,2 [30], а высокаякишечная проницаемость – коэффициентом распределения окстанол-вода logP 2,48[160].2.1.2 РастворителиПеречень используемых в работе растворителей приведен в таблице 2.1Таблица 2.1. Растворители, использующиеся в экспериментеРастворительНормативнаяПроизводительдокументацияФосфатныйбуферный ОФС 1.3.0003.15Компонент-реактив (Россия)буферный ОФС 1.3.0003.15Компонент-реактив (Россия)раствор с рН 6,8Фосфатныйраствор с рН 7,50,1Мраствор ОФС 1.3.0003.15Хим Стандарт (Россия)хлористоводородной кислотыВода очищеннаяФС 2.2.0020.15АквадистилляторДЭ4-М(ЗАОЭлектромедоборудование, Россия)2.1.3 Вспомогательные вещества2.1.3.1 Композиционный полимерный носитель КПН (ТУ 2219-478-02089472007)CH3|-CH2-CH2|COOH|-CH2-CH2-O-nФирма производитель.

НИИ полимеров им. Каргина (Россия)Описание. КПН является интерполимерным комплексом эквимолярныхколичествполиметакриловойкислоты35иполиэтиленгликоля.Полимерпредставляет собой мелкодисперсный порошок белого цвета со специфическимзапахом.КПН применяется в качестве носителя в ЛП пролонгированного действия.Обеспечивает защиту вещества от инактивации желудочным соком и обеспечиваетравномерное высвобождение ЛВ в течении длительного времени (до 24 часов) [36,39, 48, 49].2.1.3.2.

Kollicoat MAE 100 P (USP/NF 38/33 Methacrylic acid copolymer type B)Фирма производитель. BASF (Германия)Описание. Частично нейтрализованный сополимер метакриловой кислоты иэтилакрилата (1:1) в порошковой форме для изготовления водной дисперсии илираствора в органических растворителях для кишечнорастворимых покрытийтаблеток и капсул [141].2.1.3.3 Carbopol 971 P NF (USP/NF 38/33 Carbopol Homopolymer Type A)Фирма производитель. Lubrizol (Германия)Описание. Карбопол - полимер акриловой кислоты, перекрестносшитый саллилпентаэретритом. По внешнему виду представляет собой белый легкийпушистый кислотный гигроскопичный порошок.В твердых ЛФ применяется как матричный наполнитель, в мягких и жидких –загуститель, стабилизатор суспензий и эмульсий [64, 101].362.1.3.4 Carbopol 974 P NF (USP/NF 38/33 Carbopol Homopolymer Type B)Фирма производитель.

Lubrizol (Германия)Описание. Карбопол - полимер акриловой кислоты, перекрестносшитый саллилпентаэретритом. По внешнему виду представляет собой белый легкийпушистый кислотный гигроскопичный порошок. Имеет более высокое содержаниесшивающего агента по сравнению с Carbopol 971P NF, что незначительнозамедляет высвобождение ЛВ.В твердых ЛФ применяется как матричный наполнитель, в мягких и жидких –загуститель, стабилизатор суспензий и эмульсий [64, 101].2.1.3.5 Soluplus® (ТИ BASF 03_090801e-04)Фирма производитель. BASF (Германия)Описание.Soluplus®–привитыйсополимерполивинилкапролактам-поливинилацетат-поливинилгликоль.

Внешне – белые или желтоватые текучиегранулы.Полимер обладает солюбилизирующими свойствами, может применятся дляэкструзии горячего расплава.Температура стеклования полимера ~ 70°С. Температура экструзии 120-180°С[117].372.1.3.6 Benecel® K4M-PH-CR (USP/NF 38/33 Hypromellose)Фирма производитель. Ashland (США)Описание. Benecel® – смесь эфиров целлюлозы: метилцеллюлозы (МЦ) игидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

Номинальная вязкость 2% раствора2700-5040 мПа·с. Средний молекулярный вес 400 000. Представляет собой белыйпорошок без запаха.Растворимость. Растворим в холодной и горячей воде.Применяется для создания матриц с контролируемым высвобождением [76, 152].2.1.3.7 Blanose® 7HF PH (USP/NF 38/33 Carboxymethylcellulose sodium)Фирма производитель Ashland (США)Описание. Blanose® – высоковязкая натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) состепенью замещения 0,7. Вязкость 1% раствора составляет 1500-2500 мПа·с. Повнешнему виду представляет собой порошок белого цвета без запаха.Растворимость.

Растворим в холодной и горячей воде.Используется как гелеобразователь и стабилизатор для фармацевтическихпрепаратов перорального применения [76, 152].2.1.3.8. Bonucel® D 1500 M (USP/NF 38/33 Methylcellulose)Фирма производитель Roquette (Франция)Описание. Bonucel® 1500 M представляет собой метицеллюлозу. Порошокбелого цвета без запаха. Вязкость 1% раствора составляет 1200-1800 мПа·с.38Растворимость.

Растворим в холодной воде.Применяетсякакэффективноесвязующеевспомогательноевещество,суспендирующий агент в технологии мягких лекарственных форм, загуститель дляглазных капель [76, 152].2.1.3.9 Natrosol® 250 G (USP/NF 38/33 Hydroxyethylcellulose)Фирма производитель. Ashland (США)Описание.Natrosol®250Gпредставляетсобойводорастворимуюгидроксиэтицеллюлозу. Порошок белого цвета без запаха. Вязкость 2% раствораоколо 450 мПа·с.Растворимость.

Легко растворяется в горячей и холодной воде.Используетсявкачествемодификаторавязкости,высокоэффективногонеионного загустителя [76, 152].2.1.3.10. Kolliphor® PS-80 (USP/NF 38/33 Polysorbate)Фирма производитель. BASF (Германия)Описание. Неионогенное ПАВ со степенью оксиэтилирования 80, являетсяэмульгатором и солюбилизатором жиров в составе косметических средств по уходуза кожей. Полисорбаты — неионогенные ПАВ, являются эмульгаторами исолюбилизаторами [117].2.1.3.11 Сорбиновая кислота (ГОСТ 32779-2014)Брутто-формула. C6H8O2Химическое название. Транс,транс-2,4-гексадиеновая кислота39Описание – бесцветный кристаллический порошок. Безусловно допустимаядоза по данным ВОЗ – 0-12,5 мг/кг веса тела.

Применяется в качестве пищевойдобавки,консерванта.Обладаетвысокимантимикробнымдействием,органолептически индифферентна. Рекомендуемая концентрация 0,03-0,08%.Растворимость: плохо растворима в воде [97].2.1.3.12 Аспартам (ГОСТ 53904-2010)Брутто-формула: C14H18N2O5.Фирма-производитель: NutraSweet Company (Великобритания).Химическоеназвание:N-L-a-аспартил-L-фенилаланина1-метиловый эфир.Описание: кристаллический порошок белого цвета, без запаха, с ярковыраженным сладким вкусом. Сладость по отношению к сахарозе 160 - 200.Термическинестабилен.Начинаетраспадатьсяужепри300С,образуяформальдегид и метанол.Растворимость: хорошо растворим в воде, спирте [9, 97].2.1.3.13 Maltisorb Р 90 – Maltitol (ГОСТ 53904-2010)Брутто-формула: C12H24O11.Фирма-производитель: Roquette Freres (Франция).Химическое название: 4-O-α-D-глюкопиранозил-D-глюцитол.Описание: порошок белого цвета.

Имеет приятный сладкий вкус Сладость поотношению к сахарозе 0,6 - 0,9. Вкус со слабым холодящим эффектом. Стабилентермически и в широком диапазоне рН.Растворимость: легко растворим в воде [9, 97].402.1.3.14 Сахар кондитерский Compri-Zucker® G (ГОСТ 53904-2010)Фирма-производитель: Südzucker АG (Германия)Состав, формула: сахароза, желатин (связующее)Описание: белый мелкокристаллический порошок со сладким вкусом.Растворимость: хорошо растворим в воде.2.1.3.15 Ароматизатор «Апельсин» (ГОСТ 32049-2013)Фирма-производитель: ООО Скорпио-Аромат (Россия)Описание: оранжевый порошок с ярко выраженным ароматом апельсина соттенком цедры.Растворимость: жирорастворимый.Термостабилен [9, 97].2.2 Методы исследования2.2.1Методыисследованияфармацевтическойсубстанцийивспомогательных веществ2.2.1.1 Метод прямой микроскопии в проходящем светеИсследованиямикроскопииизучаемыхфармацевтическихсубстанцийпроводилось в соответствии с ОФС 1.2.1.0009.15 «Оптическая микроскопия»Аппаратура:Микроскоп Olympus Cx41, ФилиппиныЦифровая камера Olympus C-4000 ZOOM, ЯпонияЛупа Plan C 40х/0,65, ФилиппиныПрограммное обеспечение Image Scope S, FEI COMPANY, PHILIPS.Ход анализа: Для изучения морфологических особенностей фармацевтическихсубстанций используют метод прямой микроскопии в проходящем свете.

Начистое, предварительно обезжиренное предметное стекло помещают 1 мг порошка,вводят включающую жидкость (диметикон) и суспендируют с помощьюстеклянной палочки до равномерного распределения твердых частиц в объеме41включающей жидкости. Затем накрывают покровным стеклом, избегая попаданияпузырьков воздуха в микропрепарат. Настройку и обработку изображенияпроизводят с помощью программного обеспечения Image Scope S, FEI COMPANY,PHILIPS. Измеряют размеры наибольшей и наименьшей частиц.2.2.1.2 Определение растворимостиОпределениерастворимостипроводятсогласноОФС1.2.1.0005.15«Растворимость».Аппаратура:аналитические весы Ohaus Discovery DV-214C (США);автоматическая пипетка Biohit mLINE (Финляндия).Ход анализа: В стеклянные пробирки на аналитических весах отвешиваютопределенные количества субстанции и добавляют соответствующее количестворастворителя.

Определение проводят в нескольких средах: вода очищенная,фосфатный буферный раствор pH 6,8, фосфатный буферный раствор рН 7,5 и 0,1M хлористоводородная кислота.2.2.1.3Определениекритическойконцентрациигелеобразованияматрицеобразующих полимеров [147, 179]Величину критической концентрации гелеобразования определяли методомротационной вискозиметрии при температуре 20°С и постоянной скорости сдвига10 с-1.Аппаратура:весы лабораторные AND GX-600 (Япония);автоматическая пипетка Biohit mLINE (Финляндия);магнитная мешалка IKA RСT basic (Германия);вискозиметр Lamy Rheology RM 200 (Франция);программное обеспечение Rheomatic.Ход анализа: На лабораторных весах в химический стакан отвешиваютматрицеобразователь, доводят до 50 мл калий-фосфатным буферным раствором рН7,5, перемешивают на магнитной мешалке при нагревании до 60°С. Вязкость42полученных дисперсий изучают на ротационном вискозиметре с помощьюизмерительной геометрии цилиндр в цилиндре ms din 33.