Диссертация (1141368), страница 8

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 8)

Величина критическойконцентрациигелеобразованияполимеровсоответствуетминимальнойконцентрации полимера, способной образовывать трехмерную гелевую структуруи реологически определяется по резкому увеличению измеряемой динамическойвязкости системы.2.2.1.4 Определение критической концентрации мицеллообразования [25, 103,106]Аппаратура:весы лабораторные AND GX-600 (Япония);автоматическая пипетка Biohit mLINE (Финляндия);магнитная мешалка IKA RСT basic (Германия);лабораторная сталагмометрическая установка.Ход анализа: Готовят серию растворов в фосфатном буферном растворе рН 7,5 сконцентрацией нимесулида 0,0125 мг/мл и содержанием полисорбата-80 от 0 до2,0% и определяют среднюю величину поверхностного натяжения серии из трехиспытаний капельным методом.Сущность сталагмометрического метода состоит в подсчете капель жидкости,вытекающейиз капилляра. В тот момент, когда вес висящейкаплиуравновешивается силой поверхностного натяжения, капля отрывается.Пополученнымданнымстроятизотермуповерхностногонатяжения.Графически, точка критической концентрации мицеллообразования соответствуетизлому изотермы.2.2.1.5 Метод «shake-flask»3 для определения солюбилизирующего эффектаSoluplus® для ибупрофенаАппаратура:3весы лабораторные AND GX-600 (Япония);автоматическая пипетка Biohit mLINE (Финляндия);shake-flask – жидкостная экстракция при встряхивании [129]43шейкер-инкубатор KS 3000i control, IKA (Германия);центрифуга лабораторная медицинская Biosan LMC-3000 (Латвия);спектрофотометр Shimadzu UV-3600 (Япония);программное обеспечение UVProbe 2.42;ультразвуковая ванна Bandelin DT 100 H, Sonorex Digitec с нагревом(Германия).Ход анализа: На лабораторных весах отвешивают 0,4 г Soluplus®, помещают вмерную колбу на 20 мл и доводят до метки фосфатным буфером с рН 6,8.

Soluplus®растворяют на ультразвуковой ванне при нагревании до 45°С в течении 20 мин.На лабораторных весах в две пробирки отвешивают по 0,02 г ибупрофена. В однупробирку добавляют 2 мл фосфатного буфера с рН 6,8, а в другую – 2 мл 20 мг/млраствораSoluplus®,полученногоуказаннымвышеспособом.Пробиркивстряхивают в шейкере с частотой 180 об/мин и инкубируют при температуре37±0,5°С в течение суток.

Затем пробы центрифугируют 10 мин 200 g впредварительно нагретых при температуре 37±0,5°С. Полученные супернатантыразбавляют в 100 раз и измеряют их оптическую плотность при длине волны 220±2нм с помощью спектрофотометра. Параллельно проводят измерение оптическойплотности разбавленного в 100 раз раствора Soluplus®, полученного указаннымвыше способом. Вклад оптической плотности раствора Soluplus® учитывают привычислении оптической плотности раствора ибупрофена.2.2.2 Методы исследования ЛФ2.2.2.1 Исследование органолептических свойствОрганолептическиесвойстваэкспериментальныхобразцовизучаливсоответствии с требованиями ОФС 1.4.1.0008.15 «Мази».Аппаратура:Предметные стекла;Стеклянная палочка, шпатель.Ход анализа: Внешний вид, цвет, запах и однородность мазей определяюторганолептически.

Испытуемую мягкую лекарственную форму наносят ровным44слоем в 1-2 мм на предметное стекло и определяют внешний вид и цвет, затемлегким растиранием мази устанавливают отсутствие комков (однородность) [102].2.2.2.2. Методика определения рН водного извлеченияПрименяемая аппаратура:весы лабораторные AND GX-600 (Япония);магнитная мешалка IKA RСT basic (Германия);рН-метр Аквилон рН-410.Ход анализа: Навеску образца массой 2,0 растворяют в 50 мл воды притемпературе 50-60◦С на магнитной мешалке в течение 30 минут. Затем фильтруютчерезватныйтампон,потенциометрическирНсогласнополученногоОФСизвлечения1.2.1.0004.15определяют«Ионометрия»,ОФС1.4.1.0008.15 «Мази».2.2.2.3.

Исследование агрегативной устойчивостиАгрегативную устойчивость гелей определяют методом центрифугирования повеличине коэффициента кинетической стабильности [102].Аппаратура:Центрифуга Biosan LMC-3000 (Германия);Центрифужные пробирки Greiner Bio-one 15 mlХод анализа: 5 мл образца гелей помещают в центрифужные пробирки ицентрифугируют в течение 5 минут при скорости 3000 об/мин.

Коэффициенткинетической стабильности вычисляют по формуле:Кк =Н1Н2, где(1)Н1 – высота слоя выделившейся фазы;Н2 – высота слоя геля.2.2.2.4. Исследование реологических характеристикОсновными реологическими характеристиками, которые могут быть оценены уненьютоновских жидкостей с помощью ротационной вискозиметрии, являютсядинамическая и структурная вязкость, напряжение сдвига, скорость сдвига, предел45текучести (прочность), степени тиксотропии. Их изучение проводили всоответствии с требованиями ОФС 1.2.1.0015.15 «Вязкость».Аппаратура:вискозиметр Lamy Rheology RM 200 (Франция);программное обеспечение Rheomatic.Ход анализа:Реологические свойства образцов изучают на коаксильном ротационномвискозиметре с помощью измерительной системы типа «цилиндр в цилиндре» msdin 33 и ms din 11 (объем ячейки 17 и 32 мл соответственно), предназначенных дляизмерения образцов различной вязкости.

Динамическую вязкость изучали посистеме «малый сдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг» в двух диапазонах скоростейсдвига от 0 до 10 с-1 и от 0 до 300 с-1. Величина диапазона скоростей сдвига от 0 до300 с-1, соответствующая условиям производства, была рассчитана по среднемуградиенту скорости сдвига, описанному в работах Тишина О.А., Харитонова В.Н.и Кирсанова Е.А., Тимошина Ю.Н.4 Величина градиента зависит от объемареактора, вида перемешивающего устройства, частоты вращения и диаметрамешалки, а также плотности и структурной вязкости геля.

Коэффициенты длярасчета мощности перемешивания для различных типов мешалок приведены вработе«Перемешиваниевжидкихсредах».Температураисследования,имитирующая условия производства геля, составляла 40°С.Диапазон скоростей сдвига от 0 до 10 с-1 выбран для изучения поведениялекарственной формы в процессе хранения. Температура, соответствующаяусловиям хранения, составляла 20°С. В процессе применения ЛП пациентомсдвиговое усилие к лекарственной форме прикладывается при экструзии изупаковки.

Рассчитанная скорость сдвига в процессе экструзии укладывалась в4О.А. Тишин, В.Н. Харитонов. Перемешивание и быстрая химическая реакция // Сборник статей конференцииModern problems and ways of the irsolution in science, transport, production and education. 17-28 июня 2014, Харьков.Е.А. Кирсанов, Ю.Н.

Тимошин. Место обобщенного уравнения течения среди других реологических уравнений //Жидкие кристаллы и их практическое использование. 4 (34), 2010. С. 38-4746диапазон от 0 до 10 с-1 для всех видов упаковки [62]. Для прогнозированияповедениягелейвпроцессеприменения,структурно-механическиехарактеристики изучали при температуре 37°С при малых скоростях сдвига.Аппроксимациюрезультатовисследованияреологическиххарактеристикэкспериментальных образцов проводили с помощью модели (уравнения) Кэссона:1⁄21⁄2= + ( )1⁄2,где(2) – предел текучести; – пластическая вязкость; – скорость сдвига [62].Модель Кэссона относится к уравнениям с пределом текучести, и может бытьприменена для оценки реологических свойств материалов, которые не текут принизких скоростях сдвига, или имеют столь высокие значения вязкости, что притехнологических приложениях ими можно принебречь.

В широкой областивысоких напряжений сдвига такие материалы текут как прочие вязко-пластичныежидкости. К таким телам относятся фармацевтические гелевые композиции [6263].2.2.2.5 Тест «Растворение»Аппаратура:весы лабораторные AND GX-600 (Япония);аналитические весы Ohaus Discovery DV-214C (США);ультразвуковая ванна Bandelin DT 100 H, Sonorex Digitec с нагревом(Германия);ультразвуковой гомогенизатор Bandelin UW 2200 (Германия);тестер растворение ERWEKA DT 600 (Германия);автоматическая пипетка Biohit mLINE (Финляндия).Ход анализа: Высвобождение действующих веществ из образцов гелей изучаютна тестере растворения ERWEKA DT 600 по методике ОФС «Растворение твердыхдозированных лекарственных форм» 1.4.2.0014.15.

на аппарате I «Вращающаясякорзинка» с использованием двух сред, моделирующих условия ЖКТ: 1 час в47растворе 0,1 М хлористоводородной кислоты рН 1,2; затем в фосфатном буферномрастворе рН 6,8 (для проведения теста «Растворение» образцов пероральныхпролонгированных гелей нимесулида – фосфатный буферный раствор рН 7,5 сдобавлением 1,5% полисорбата-80). Объем среды растворения – 800 мл, скоростьвращения корзинки 100 об/мин, температура 37±0,5°С.

Перед началом теста средыдеаэрируют с помощью ультразвукового гомогенизатора. ЛФ в корзинку дозируютв количестве 10 мл. В кислоте пробы отбирают по истечении часа, в фосфатномбуфере через каждый час до 6-7 часов. Объем отбираемой аликвоты составляет 5мл. После каждого отбора проб объем среды растворения возмещают тем жерастворителем в объеме, равном объему отобранной аликвоты. Аликвотыанализируют без предварительной пробоподготовки, измеряя оптическуюплотность растворов. Количество высвободившегося действующего веществаопределяют, используя стандартные растворы нимесулида - с концентрацией0,0045 мг/мл для кислотной стадии теста и 0,0125 мг/мл рН 7,5; ибупрофена - сконцентрацией 0,0200 мг/мл для кислотной стадии теста и 0,0335 мг/мл дляфосфатного буфера рН 6,8 (одноточечная калибровка).

Содержание действующеговещества (в процентах) Q рассчитывают по формулам:=∙ 100%(3) = ∙ 800 = ∙стАст(4), где(5)Ai – оптическая плотность раствора пробы;Сi – концентрация раствора пробы, мг/мл;Аст – оптическая плотность стандартного раствора;Сст – концентрация стандартного раствора, мг/мл;xi – количество высвободившегося действующего вещества, мг;q – количество загруженного действующего вещества, мг.Величина стандартного отклонения для среднего значения для первойвременной точки не должна превышать 20%, для остальных точек – 10% [95].48Приготовление стандартных растворов нимесулида.

Характеристики

Список файлов диссертации