Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образованияПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваМинздрава РоссииНа правах рукописиБАХРУШИНА ЕЛЕНА ОЛЕГОВНАРАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРОЛОНГИРОВАННЫХГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ14.04.01 – технология получения лекарствДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:Кандидат фармацевтических наукАнурова Мария НиколаевнаМОСКВА, 2017СОДЕРЖАНИЕСПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ............................................................6ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................7ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................131.1. Общая характеристика НПВС................................................................................... 131.1.1.ХарактеристиканимесулидакакФСдляразработкиЛФ……...............................................................................................................................1.1.2.ХарактеристикаибупрофенакакФСдляразработкиЛФ .....................................................................................................................................1.1.3. Механизмы действия нимесулида и ибупрофена……..……..............................1415151.1.4.

Фармакологические свойства нимесулида и ибупрофена................................... 171.1.5. Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территорииРоссийской Федерации……………………….................................................................181.2. Пероральные гели как ЛФ……................................................................................201.3. Коррекция органолептических свойств ЛП............................................................28ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ I......................................................................................................32ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬГЛАВА II.

Материалы и методы исследования.............................................................. 332.1. Материалы и реактивы..............................................................................................332.2. Методы исследования................................................................................................402.2.1.

Методы исследования фармацевтических субстанций и вспомогательныхвеществ………………………………...................................................................................402.2.1.1.Метод прямой микроскопии в проходящем свете.............................................402.2.1.2.Определение растворимости…...........................................................................412.2.1.3.Определениекритическойконцентрациигелеобразованияматрицеобразующих полимеров…………………….....................................................2.2.1.4.Определение критической концентрации мицеллообразования.....................41422.2.1.5.Метод «shake-flask» для определения солюбилизирующего эффектаSoluplus® для ибупрофена..............................................................................................422.2.2.Методы исследования ЛФ…………………………….……………………….….........432.2.2.1.

Исследование органолептических свойств………………………..................432.2.2.2. Методика определения рН водного извлечения.............................................442.2.2.3. Исследование агрегативной устойчивости…..................................................442.2.2.4. Изучение реологических характеристик………………..................................4422.2.2.5.

Тест «Растворение»………………………….....................................................462.2.2.6. Количественное определение нимесулида в пробах……................................482.2.2.7. Количественное определение ибупрофена в пробах........................................512.2.2.8. Коррекция органолептических свойств ЛФ……………………………….…..

532.2.2.9. Количественное определение нимесулида в ППГ методом ВЭЖХ…………542.2.2.10. Количественное определение ибупрофена в ППГ методом ВЭЖХ…….…562.2.2.11. Определение посторонних примесей методом ВЭЖХ в ППГ ……………..592.2.2.12.ИдентификациядействующихвеществвППГметодомИК-спектрофотометрии……………………………………………………………………...2.2.2.13.ИдентификациядействующихвеществвППГметодомВЭЖХ…………………………………………………………………………………….59612.2.2.14.

Статистические методы анализа……………………………………………… 61РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙГЛАВА III. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основепроизводных акриловой кислоты...................................................................................623.1. Обоснование дизайна эксперимента по разработке ППГ нимесулида ................623.2. Изучение физико-химических характеристик ФС нимесулида……………….663.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе КПН……………. 703.3.1.Изучение свойств КПН……………………………………………........................3.3.2.

Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованием КПН вкачестве гелеобразователя……………………………………..…..................................3.3.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе комплекснойполимерной матрицы КПН..............................................................................................3.3.3.1.ИзучениевлиянияконцентрацииКПНнабиофармацевтическиехарактеристики перорального геля нимесулида...........................................................717173733.3.3.2.Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтическиехарактеристикипероральногогелянимесулиданаосновекомплексной 80полимерной матрицы КПН………………………...........................................................3.4.

Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе сополимераметакриловой кислоты с этилакрилатом……………………….....................................863.4.1. Изучение свойств Kollicoat MAE 100 P………………………….......................... 873.4.2. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованиемKollicoat MAE 100 P в качестве гелеобразователя………………………………........3873.4.3.

Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе комплекснойполимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P……………................................................3.4.4ИзучениевлиянияконцентрацииKollicoatMAE100наPбиофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида....................89893.4.5. Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтическиехарактеристикипероральногогелянимесулиданаосновекомплексной 94полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P....................................................................3.5.

Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе редкосшитыхакриловых полимеров…………………………………………………………………..3.6. Изучение реологических характеристик ППГ нимесулида …………………….3.7. Математической моделирование профилей растворения экспериментальныхобразцов ППГ нимесулида ………………………………………………………….…3.8.Коррекция вкуса полученных образцов ППГ нимесулида на основепроизводных акриловой кислоты ……………………………………………………..3.9.ОпределениесроковгодностиэкспериментальныхобразцовППГнимесулида………………………………………………………………………………3.10. Технологическая схема получения ППГ нимесулида на основе Kollicoat MAE100 P………………………………………………………………………………..…….3.11.РазработкаметодикопределенияпоказателейкачестваППГнимесулида ……………………………….……………………………………………..ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ III..................................................................................................ГЛАВА IV.

Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основепроизводных акриловой кислоты…………………………………………………….....4.1. Изучение физико-химических свойств ФС ибупрофена…................................4.2.Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплекснойполимерной матрицы КПН...............................................................................................991041131171211291321401411441474.3. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплекснойполимерной матрицы КПН с добавлением Soluplus®...................................................

1494.3.1. Определение наличия солюбилизирующего эффекта.........................................1494.3.2. Изучение Soluplus® в качестве стабилизатора агрегативной устойчивости..... 1504.3.3 Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтическиехарактеристикипероральногогеляибупрофенанаосновекомплексной 155полимерной матрицы КПН с добалением Soluplus®…….............................................44.4. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплекснойполимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P....................................................................1614.5.Изучение реологических характеристик ППГ ибупрофена....................................1624.6.

Математическое моделирование профилей растворения экспериментальногообразца ибупрофена……………………………………………………………………1644.7. Коррекция вкуса образцов ППГ ибупрофена……………………………………..1664.8.ОпределениесроковгодностиэкспериментальногообразцаППГибупрофена…………………………………………………………….…………………1684.9.

Технологическая схема получения ППГ ибупрофена на основе КПН…….……. 1724.10. Разработка методик определения показателей качества ППГ ибупрофена…… 175ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ IV...................................................................................................183ОБЩИЕ ВЫВОДЫ...........................................................................................................184СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................................

185ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................................................................................5199СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙEMEA – European Medicines Agency - основной орган Евросоюза, осуществляющимконтроль за использованием лекарственных средств в ЕвропеEPh – European PharmacopoeiaSES – sweetness equivalency of saccharose – сладость, эквивалентная сахарозеUSP – Pharmacopeia of the United StateВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияВОЗ – Всемирная организация здравоохраненияГРЛС – Государственный реестр лекарственных средствГФ – государственная фармакопея Российской ФедерацииЖКТ – желудочно-кишечный трактИК – инфракрасный (спектр, спектрофтометрия)КПН – композиционный полимерный носительЛВ – лекарственное веществоЛП – лекарственный препаратЛФ – лекарственная формаМЛФ – мягкие лекарственные формыНПВП – нестероидный (е) противовоспалительный (е) препарат (ы)НПВС – нестероидный (е) противовоспалительный (е) средство (а)ОФС – общая фармакопейная статьяППГ – пероральный пролонгированный гельУФ – ультрафиолетовый (спектр, спектрофотометрия)ФС – фармацевтическая субстанцияЦОГ – циклооксигеназа6ВВЕДЕНИЕСогласногосударственноймедицинскойпрограммепромышленности»,«РазвитиеутвержденнойфармацевтическойпрезидентомиРоссийскойФедерации на период с 2013 по 2020 год, перспективным направлением являетсяразработка инновационных отечественных препаратов.

Инновацией в сфереразработки ЛП может быть синтез новой ФС, исследование новых показаний кприменению уже известных ЛВ, синтез новых химических субстанций, а также«инновационная стратегия» - изменение дозы и способа введения уже известнойФС. В отличие от синтеза новых фармацевтических субстанций, выход которых нафармацевтический рынок в форме ЛП может занимать до 20 лет, инновационныеразработки в сфере дизайна и технологии лекарственных форм занимают, какправило 1-3 года.В настоящее время традиционно популярным остается пероральный способвведения лекарственных препаратов, основная часть которых представляет собойтвердые лекарственные формы.