Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 13

Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованиемКПН в качестве гелеобразователяИзученное свойство матрицеобразователя КПН образовывать гели в калийфосфатном буферном растворе в концентрации 12,5% позволило рассматривать72полимер в качестве гелеобразователя для получения ППГ нимесулида. Составыэкспериментальных образцов приведены в таблице 3.2. Сорбиновая кислотавводиласьвовсеэкспериментальныесоставыдляподдержаниямикробиологической стабильности в концентрации 0,05% [39].Таблица 3.2.

Составы однокомпонентных пероральных гелей нимесулида наоснове КПНОбразцыСостав , гКПННимесулидСорбиновая кислотаФосфатный буферныйраствор рН 7,51.11.21.312,51,00,05До 100,015,01,00,05До 100,017,51,00,05До 100,03.3.2.1. Органолептические свойстваОпределение органолептических свойств проводили в соответствии сметодикой, описанной в 2.2.2.1. Все полученные образцы представляют собойвысоковязкие упругие массы молочно-белого цвета, без запаха. В образце состава1.1 спустя два часа после изготовления наблюдалось полное осаждениенимесулида.

Образцы составов 1.2 и 1.3. были гомогенны и внешне стабильны.3.3.2.2. рН водного извлеченияИспытание проводили в соответствие с методикой, описанной в 2.2.2.2.Навески исследуемых образцов не подвергались растворению в воде очищеннойна магнитной мешалке в течение 24 часов, что сделало невозможным определениерН водного извлечения образцов.3.3.2.3.

Агрегативная стабильностьОпределение агрегативной стабильности образцов проводили согласнометодике описанной в 2.2.2.3. Результаты определения представлены в таблице3.3.73Таблица3.3.Значениякоэффициентовкинетическойустойчивостиэкспериментальных образцовОбразцыКкДлительность хранения (сут)1.21.317301800,10,020,0400000При хранении образцов 1.2 и 1.3 при комнатной температуре в пластиковыхгерметичных контейнерах в течение 360 суток, гели подвергались стеклованию ипредставляли собой твердые прозрачные полимерные тела.

Таким образом, былсделан вывод, что использование монокомпонентных гелей на основе КПН нецелесообразно для дальнейшей разработки в соответствии с разработаннымдизайном эксперимента.Дляполучениятехнологическимиобразцов,иобладающихбиофармацевтическимиудовлетворительнымихарактеристиками,былопредложено вводить в состав ППГ производные целлюлозы, выполняющие рольмодификаторов вязкости.3.3.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основекомплексной полимерной матрицы КПН3.3.3.1.

Изучение влияния концентрации КПН на биофармацевтическиехарактеристики пероральных гелей нимесулидаНаданномконцентрацииэтапеКПНисследованиядляосуществлялсяполученияобразцовподборППГоптимальнойнимесулида.Из-заособенностей структурно механического поведения монокомпонентных гелейКПН, описанных в главе 3.3.2, в качестве гелеобразователя использовали натрийкарбоксиметилцеллюлозу марки Blanose® (далее – модификатор вязкости). Такоесоотношение концентраций модификатора вязкости и матрицеобразователяпозволяет предположить образование у образцов комплексной полимернойматрицы, где в трехмерную гелевую структуру целлюлозы встраиваютсяразветвленные цепи матрицеобразователя.74Были получены образцы с концентрацией КПН 10,0 %, 7,5 %, 5,0 %, 3,5 %, 2,0 %и1,5%.Вкачествемодификаторавязкостииспользовалинатрий–карбоксиметилцеллюлозу марки Blanose® в концентрации 2,0%, рекомендуемойпроизводителем.

Составы полученных образцов приведены в таблице 3.4.Таблица 3.4. Составы образцов пероральных гелей нимесулида для скринингав зависимости от концентрации КПНОбразцы1.41.51.61.71.81.9КПНBlanose®НимесулидСорбиновая кислотаФосфатный буферный растворрН 7,510,02,01,00,05До100,07,52,01,00,05До100,05,02,01,00,05До100,03,52,01,00,05До100,02,02,01,00,05До100,01,52,01,00,05До100,0Состав, г3.3.3.1.1 Определение органолептических свойствОпределение органолептических свойств полученных образцов проводилосьсогласно 2.2.2.1 .

Все образцы пероральных гелей нимесулида представляли собойоднородные массы молочно-белого цвета без запаха со специфическим вкусом.Образцы 1.4 и 1.5 имели тянущуюся эластичную структуру (образец 1.4 в большейстепени), характерную для полимерных композиций с высокой концентрациейносителя, не пригодную для дальнейшего дозирования.

Образцы 1.6, 1.7 и 1.8представляли собой гомогенные массы различной консистенции. Спустя 24 часапосле изготовления в образце 1.9 наблюдалось полное осаждение нимесулида из–за недостаточной вязкости полученной структуры.3.3.3.1.2 Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения полученных образцов пероральных гелейнимесулида на основе КПН различной концентрации проводилось согласнометодике, описанной в 2.2.2.2.

Данные представлены в таблице 3.5.75Таблица 3.5. Экспериментальные данные определения рН водного извлеченияобразцовОбразцы Значение рНОбразцы Значение рН5,86±0,135,28±0,131.41.75,76±0,1465,32±0,141.51.85,53±0,15,03±0,151.61.9Как видно из табл. 3.5, полученные образцы перорального геля имеют близкиезначения рН водного извлечения, лежащие в диапазоне от 5,0 до 5,9.3.3.3.1.3 Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно 2.2.2.3. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице3.6.Таблица3.6.Значениякоэффициентовкинетическойустойчивостиэкспериментальных образцовОбразцыКкДлительность хранения (сут)1.41.51.61.71.81.917301800,030,020,090,10,120,78000,110,130,14—000,170,170,19—000,20,230,25—Таким образом, состав ППГ 1.9 оказался наименее стабильным и был исключениз дальнейшей разработки.3.3.3.1.4 Реологические характеристикиОценивались согласно методике, описанной в 2.2.2.4 для агрегативноустойчивых образцов гелей.

Проведение ротационной вискозиметрии дляобразцов составов 1.4 и 1.5 оказалось невозможным из-за возникновения«эффекта Вайсенберга» - проскальзывании поверхности коаксильного цилиндравискозиметра из-за чрезмерно высокой вязкости изучаемых образцов [62]. Дляобразцов составов 1.6, 1.7 и 1.8 с содержанием КПН 5,0, 3,5 и 2,0% соответственно76изучали реологическое поведение при температуре 20ºС в диапазоне скоростейсдвига от 0 до 10 с-1 и при 40ºС от 0 до 300 с-1. На рис. 3.8 и 3.9 приведены кривыевязкости изучаемых гелей.

При высоких скоростях сдвига (рис. 3.9) достоверныхразличий между образцами с различной концентрацией КПН не наблюдалось.При определении реологического поведения образцов на малых скоростях сдвига(рис. 3.10), образец с 2,0%-ым содержанием КПН показал полуторократноеувеличение динамической вязкости по сравнению с двумя другими образцами.При этом, в режимах измерения «малый сдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг»вязкость всех образцов значимо не изменялась (P<0,05).На основании приведенных реограмм можно сделать вывод, что всеисследуемые образцы являются вязко-пластичными телами с псевдопластическимтипом течения, выраженным пределом текучести и обладают тиксотропнымисвойствами.Рисунок 3.9 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига0-300с-1 при температуре 40ºС0,70,6η [Па*с]0,50,40,30,20,10γ [с-1]Образец 1.6Образец 1.7Образец 1.8Рисунок 3.10 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига0-10с-1 при температуре 20ºС77η [Па*с]43,532,521,510,502,323,284,245,2Образец 1.6Дляописания6,167,128,089,04Образец 1.7полученныхпри10γ [с-1]Образец 1.8измеренииреологическихсвойствэкспериментальных данных существуют некоторые общепринятые модели,которые принято подразделять на уравнения степенного типа и уравнения спределомтекучести.Очевидно,чтобольшинствоизучаемыхобразцовдемонстрирует постоянную вязкость при малых сдвиговых напряжениях, додостижения некоторого предельного значения, называемого пределом текучести.Такое реологическое поведение образцов позволяет относить их к вязко-упругимтелам.Для аппроксимации полученных результатов было выбрано уравнение Кэссона.Обсчет полученных данных проводился с помощью программного обеспеченияRHEOMATIC путем экстраполяции экспериментальных точек.

Необходимоотметить, что найденные значения предела текучести и пластической вязкости невсегда являются реальными значениями, но могут использоваться длясравнительной оценки реологических свойств образцов при стандартныхусловиях измерения (40ºС, диапазон скоростей сдвига от 0 до 300 с-1) [11, 62]. Втаблице 3.7 приведены значения пластической вязкости и предела текучестиисследуемых образцов.Таблица 3.7 Значения пластической вязкости и предела текучести образцов,рассчитанные по модели КэссонаСостав 1.6Состав 1.7Состав 1.8Пластическая вязкость, Па·с0,2040,2570,18578Предел текучести, Па5,892,699,9При сравнимых значения пластической вязкости, пределы текучестиэкспериментальных образцов значительно различаются более чем на 45%.Наибольшим пределом текучести, позволяющем судить о прочности гелевойструктуры,обладаетобразецсостава1.8с2,0%содержаниемматрицеобразователя.3.3.3.1.5 Тест «Растворение»Основным критерием выбора оптимальной концентрации интерполимерногокомплекса полиметакриловой кислоты и этилакрилата для ППГ нимесулидаявляется степень и профиль высвобождения ЛВ из ЛФ.Тест «Растворение» для образцов перорального геля нимесулида проводили пометодике, описанной в 2.2.2.5.Согласно ОФС 1.4.2.0014.15 в случае мало растворимых лекарственныхвеществ допустимо внесение ПАВ в среду растворения, в том числе полисорбата80, в концентрации не более 4,0%.