Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 17

Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в главе 2.2.2.2. Экспериментальные данные приведены в табл.3.28.Таблица 3.28 Определение рН водного извлечения образцов пероральных гелейнимесулида на карбополах различной концентрацииОбразец3.13.23.33.43.5Значение рН5,15±0,054,94±0,054,75±0,054,52±0,054,57±0,05Полученные образцы пероральных гелей имеют кислую реакцию средыводного извлечения.

Экспериментально установлено, что рН водного извлечениятем более кислая, чем выше концентрация гелеобразователя. Оптимальной дляоральных и пероральных форм принято считать рН 5,0-7,0. ЛП, обладающиекислой рН могут вызывать неприятные ощущения при приеме внутрь [99].Посколькуполученныеобразцыгелей,очевидно,неудовлетворялитребованиям оптимальных потребительских характеристик, технология и составпероральных гелей нимесулида на карбополах были изменены.102По новой технологии получение гелей на карбополах складывалось из стадиидиспергирования полимера и нимесулида в рассчитанном объеме растворителя.Составы гелей нимесулида на карбополах представлены в табл.3.29.Таблица 3.29. Составы пероральных гелей нимесулида на основе карбополовОбразцыСостав, гCarbopol 974 PCarbopol 971 PНимесулидСорбиновая кислотаВода очищенная3.63.73.83.93.101,0—1,00,05До 100,02,0—1,00,05До 100,03,0—1,00,05До 100,0—3,01,00,05До 100,01,51,51,00,05До 100,03.5.1.3.

Определение органолептических свойствПроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1. Все полученныегели представляли собой однородные по составу не текучие массы молочнобелого цвета без запаха, со специфическим вкусом, не подвергались синерезису иретроградации.3.5.1.4. Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в главе 2.2.2.2. Экспериментальные данные приведены в табл.3.30.Таблица 3.30 Определение рН водного извлечения образцов пероральных гелейнимесулида на карбополе различной концентрацииОбразец3.63.73.8Значение рН6,16±0,055,96±0,055,53±0,05Образец3.93.10Значение рН5,24±0,055,31±0,05Значения рН водного извлечения экспериментальных образцов лежит вдиапазоне от 5,0 до 6,2, что является удовлетворительным показателем.3.5.1.5.

Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно 2.2.2.3. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице3.31.103Как видно из табл. 3.30, все образцы гелей являются стабильными при хранениив нормальных условиях в течение недели. При дальнейшем хранении у образца3.6 начинается наблюдаться осаждение нимесулида.Таблица 3.31 Значения коэффициентов кинетической устойчивости образцовперорального геля нимесулида на карбополе различной концентрацииОбразцыКкДлительность хранения (сут)3.63.73.83.93.1017301800,350,190,180,170,150,610,190,180,190,170,720,230,240,200,210,790,360,310,250,273.5.1.6.

Реологические характеристикиИзучение реологических свойств экспериментальных образцов пероральныхгелей нимесулида на основе карбополов проводили согласно методике, описаннойв главе 2.2.2.4. Все карбополы имеют высокие значения пределов текучести, чтосвязанно с особенностью строения редкосшитых акриловых полимеров [1, 101],поэтому изучение реологических свойств не проводили в диапазоне малыхскоростей сдвига.Реологические профили экспериментальных образцов схожи при измерении вдиапазоне высоких скоростей сдвига.

На рис. 3.24 видны характерные для гелей свысоким пределом текучести резкие скачки значений динамической вязкости припрохождении через предел прочности структуры с последующим выходом наплато до достижения максимального значения скорости сдвига.104Рисунок 3.24 Кривая вязкости экспериментальных образцов в диапазонеη [Па*с]скоростей сдвига от 0 до 300 с-11,81,61,41,210,80,60,40,20Образец 3.7Образец 3.8Образец 3.9Образец 3.10γ [с-1]Значения пластической вязкости экспериментальных образцов лежат в узкомдиапазоне от 0,21 до 0,29, наибольшей прочностью обладают гели составов 3.8 и3.9 (табл.3.32).Таблица 3.32. Значения пластической вязкости и пределов текучести изучаемыхобразцовСостав 3.7Состав 3.8Состав 3.9Состав 3.10Пластическая вязкость, Па·с0,210,270,240,29Предел текучести, Па45,687,875,967,23.5.1.7.

Тест «Растворение»Тест «Растворение» для образцов перорального геля нимесулида на карбополахпроводили по методике, описанной в 2.2.2.5.При проведении эксперимента в растворе хлористоводородной кислоты с рН1,2структуравысвобождениегеляподвергаетсянимесулиданаполнойэтойдеструкции.стадииТакимограниченообразом,лишьмалойрастворимостью субстанции в среде (0,0045 мг/мл) [151,157], что составляетоколо 36% вещества, от содержания его в аликвоте. Таким образом, доказаноотсутствие рН-зависимого высвобождения нимесулида из ППГ на основекарбополов.Из полученных данных следует сделать вывод, что несмотря на визуальнуюагрегативную устойчивость, пероральные гели нимесулида на основе карбополов105различной концентрации в процессе хранения при комнатной температуре теряютпостоянство своей структуры.При повторном изучении реологических характеристики исследуемыхобразцов после хранения в течение 14 дней в нормальных условиях былоотмеченоболеечемшестикратноеуменьшениепределатекучести,снезначительным при этом уменьшением вязкости у образцов (табл.

3.33). Этообъясняетудовлетворительныепоказателисоставоввэкспериментесопределением агрегативной устойчивости, однако высокую погрешность теста«растворение» для хранящихся в нормальных условиях образцов.Таблица 3.33 Значения пластической вязкости и пределов текучестиэкспериментальных образцовСостав 3.7Состав 3.8Состав 3.9Состав 3.10Пластическая вязкость, Па·с0,210,270,240,31Предел текучести, Па13,814,114,49,56Таким образом в ходе разработки ППГ нимесулида на основе карбополоввозникли две проблемы – структурная нестабильность образцов гелей иотсутствие рН-зависимого высвобождения.

Дальнейшую разработку этихсоставов посчитали не перспективной.Исходя из проведенных экспериментально-обоснованных скрининговыхисследований составов ППГ нимесулида на основе производных акриловой иполиметакриловой кислот, для дальнейшего изучения были выбраны КПН 2,0% /Benecel® 2,0%, Kollicoat 10,0% / Benecel® 2,0% и Kollicoat 10,0% / Blanose® 2,0%.3.6. Изучение реологических характеристик ППГ нимесулидаВыбранный дизайн эксперимента предполагает использование изученияреологических характеристик как на стадии скрининга составов образцов, так и вкачестве основного метода изучения биофармацевтических характеристикоптимальных по своему составу ЛФ.106По характеру поведения вязко–пластичной системы при определенномнапряжении сдвига можно судить о прогнозируемом поведении геля в процессепроизводства на стадии розлива во флаконы, а также о его потребительскихсвойствах – удобству дозирования и приема.Для детального изучения образцов, в отличие от скринингового исследования,данные ротационной вискозиметрии интерпретировали построением кривойвязкости, кривой течения, кинетической кривой вязкости, кинетической кривойскорости сдвига, а также определением предела текучести и вязкости пореологической модели Кэссона, согласно методике, описанной в главе 2.2.2.4.КПН 2,0% Benecel® 2,0% (образец 1.11).

По кривым вязкости и течения образцасостава КПН 2,0% Benecel® 2,0% (рис. 3.25, 3.26) можно косвенно судить овеличине предела текучести, так как динамическая вязкость значительно неизменяется в диапазоне скоростей от 0 до 10 с-1, а также о псевдопластическомтипе течения, характерном для большинства неньютоновских жидкостей.Значимыми являются различия в значениях динамической вязкости приизменении температуры образца – при повышении температуры до 40ºС значениявязкости возрастают в среднем в два раза.С большей достоверностью о реологическом поведении образца можно судитьпо реограммам, построенным в диапазоне больших скоростей сдвига.

(рис. 3.27,3.28).Рисунок 3.25. Кривая теченияобразца 1.11Рисунок 3.24 Кривая вязкостиобразца 1.11КПН 2,0% Benecel® 2,0%65432101,36 2,32 3,28 4,24 5,2 6,16 7,12 8,08 9,04 1020°40°5040τ [Па]η [Па*с]КПН 2,0% Benecel® 2,0%30201001,36 2,32 3,28 4,24 5,2 6,16 7,12 8,08 9,04 10γ [с-1]20°10740°γ [с-1]Кривые вязкости, построенные в координатах зависимости от скорости сдвига(рис.3.26) и времени (рис.3.28) дают представление о тиксотропных свойствахисследуемого образца. Тиксотропия, фактически, является лимитирующейстадией оценки реологических характеристик вязко-пластичных ЛФ, так какнапрямую влияет на потребительские свойства готовой ЛФ.Рисунок 3.26 Кривая вязкостиобразца 1.11Рисунок 3.27 Кривая теченияобразца 1.11КПН 2,0% Benecel® 2,0%2001,5150τ [Па]η [Па*с]КПН 2,0% Benecel® 2,0%211000,55000γ [с-1]γ [с-1]Наиболее наглядно тиксотропный эффект наблюдается в условия циклическихсдвиговых деформаций («малый сдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг»), когдаструктура материала сначала разрушается на восходящей ветви зависимости, азатем восстанавливается на нисходящей части цикла, образуя так называемую«петлю гистерезиса».

В фармации принято судить о степени тиксотропногоэффекта по площади «петли гистерезиса» [62, 72]. Однако, для исследуемыхобразцов величины динамической вязкости при одинаковых значениях скоростейсдвига восходящего и нисходящего циклов были в значительной степениэквивалентны. Таким образом, построение классической «петли» являлось ненаглядным. Образцы обладали высокой степенью тиксотропности.Иногдапоследняяточканисходящейчастицикла,соответствующаяминимальной скорости сдвига, может оказаться отличной от начальной точкивосходящего цикла, в том случае, если время сканирования оказалось меньше, чемвремя восстановления структуры.

Для того, чтобы достоверно судить отиксотропном поведении структуры в этом случае, строят график зависимости108вязкости от времени (рис.3.28). Кинетическая кривая скорости сдвига (рис.3.29)дает представление об изменении скорости сдвига в процессе сканирования.Опираясь на данные реологических измерений, представленные на рис. 3.263.29 образец ППГ нимесулида состава КПН 2,0% Benecel® 2,0% можноохарактеризовать как вязко-упругое тело, обладающее неньютоновским типомтечения, высокотиксотропную структуру. При применении к образцу высокогосдвигового напряжения, вязкость обратимо уменьшается в три раза, что являетсяпреимуществом при промышленном производстве ППГ данного состава, так каксущественно облегчает перемешивание и розлив во флаконы.Рисунок 3.29.Кинетическая криваяскорости сдвига образца 1.11Рисунок 3.28.Кинетическаякривая вязкости образца 1.11КПН 2,0% Benecel® 2,0%200τ [Па]η [Па*с]КПН 2,0% Benecel® 2,0%1,61,41,210,80,60,40,20150100500T [с]T [с]Kollicoat 10,0% Blanose® 2,0% (образец 2.7).