Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 12

Такие образцы будут органолептическиприемлемы, агрегативно устойчивы в течение долго срока хранения, иметьпролонгированный эффект, однако, что не мало важно, масштабирование ихразработки и промышленное производство будет крайне затруднено. Кроме того,образцы, обладающие значительной упругостью, будут неудобны в применении.Таким образом, определение реологических характеристик в выбранном дизайнеэксперимента, являлось одним из важнейших параметров.При использовании ротационной вискозиметрии в качестве скрининговогометода для разработки оптимального состава ППГ, для образцов изучалиреологическое поведение по кривым вязкости и течения в диапазонах скоростейсдвига от 0 до 10 с-1 при температуре 20ºС и от 0 до 300 с-1 при температуре 40ºС.Для оптимальных по другим показателям качества образцов ППГ с помощьюротационнойвискозиметрииопределялиследующиереологическиехарактеристики: динамическую и структурную вязкость, напряжение сдвига,скорость сдвига, предел текучести (прочность геля), степень тиксотропии.Реологические исследования образцов проводили на базе лаборатории дизайналекарственных форм Центра Живых Систем Федерального государственногоавтономного образовательного учреждения высшего образования «Московскийфизико-технический институт (государственный университет)».6Растворение.

Тест «Растворение» является обязательным показателем качествапероральных пролонгированных ЛФ. Изучение высвобождения нимесулида изЛФпроводилисогласноОФС.1.4.2.0014.15«Растворениедлятвердыхдозированных лекарственных форм» на аппарате «вращающаяся корзинка». Посовременным фармакопейным требованиям [34, 120, 128, 139, 152] дляпролонгированных ЛФ при проведении теста «Растворение» рекомендуетсяконтролировать три временные точки в двух средах. Для малорастворимых ЛВАвтор выражает благодарность заведующему лаборатории дизайна лекарственных форм Кречетову С.П.

имладшему научному сотруднику Лапику И.В. за содействие в проведении исследований.666допустимо введение ПАВ в среду растворения, в том числе полисорбата-80 вконцентрации не более 4,0%. [25, 95] Для определения оптимальнойконцентрации полисорбата-80 в среде растворения определяли критическуюконцентрацию мицеллообразования (ККМ) ПАВ в присутствии компонентов ЛФсталагмометрическим методом.В отличие от разработки состава и технологии твердых пероральных форм,разработка пероральных гелей на основе производных акриловой и метакриловойкислот имеет ряд особенностей.

В частности, концентрацию полимераматрицеобразователя необходимо рассчитывать не только с точки зрениявозможного пролонгированного эффекта и степени его пролонгации, но ипридания готовой ЛФ оптимальных консистентных свойств, а также обеспеченияагрегативной устойчивости.Для разработки готовой ЛФ использовались четыре различных полимера,производных акриловой и полиметакриловой кислот – редкосшитые акриловыеполимеры Carbopol 974P и Carbopol 971P, интерполимерный комплекс акриловойи полиметакриловой кислоты КПН, частично нейтрализованный сополимерметакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) Kollicoat MAE 100 P.3.2.Изучение физико-химических характеристик ФС нимесулида3.2.1.

Определение размера и формы частицМикронизированная субстанция нимесулида (Unimark Remedies, Индия)представляет собой желтый кристаллический порошок. Микроскопия субстанцииописывалась согласно методике, описанной в главе 2.2.1.1. Размер частицварьировался от 3,5 до 150 мкм (рис. 3.2). Частицы нимесулида представляютсобой анизодиаметрические кристаллы призматической или пластинчатойформы.67Рисунок 3.2 Микроскопия субстанции нимесулида3.2.2.Изучение растворимости ФС нимесулидаВ работах Laís Bastos da Fonseca с соавт. [144] было показано, что при изучениирастворимостинимесулидавнейтральномдиапазонезначенийрНэкспериментальная кривая, полученная методом регрессивного анализа, линейнаи имеет излом в диапазоне значений рН от 6,4 до 7,5.

Растворимость нимесулидав среде фосфатного буферного раствора рН 6,8 в два раза меньше, чем в средефосфатного буферного раствора с рН 7,5 (0,03 мг/мл и 0,062 мг/млсоответственно). Таким образом, в качестве среды растворения для проведениятеста «Растворение» использовали фосфатный буферный раствор рН 7,5.Определение растворимости субстанции нимесулида проводилось согласнометодике, описанной в главе 2.2.1.2.

Полученные экспериментальные данныесогласуются с характеристикой субстанции, приведенной в нормативнойдокументации (табл. 3.1).Таблица 3.1 Растворимость нимесулида в различных растворителяхРастворительСогласно EPh 8.0(2014)Согласноэкспериментальным даннымВода очищеннаяФосфатный буферныйраствор рН 7,50,1 М HClПрактически не растворим-Практически не растворимПрактически не растворим-Практически не растворимИсходя из полученных экспериментально данных о растворимости субстанциинимесулида, нимесулид в состав ЛФ вводили по типу суспензии, диспергируянавеску действующего вещества в фосфатном буферном растворе рН 7,5.683.2.3. Изучение спектральных характеристик нимесулидаПроводилось в среде калий-фосфатного буферного раствора рН 7,5 и 0,1 Мраствора хлористоводородной кислоты.

Пики при длине волны 390±2 нм вбуферном растворе и 305±2 нм в 0,1 М хлористоводородной кислоте, согласнолитературным данным, соответствуют нимесулиду [157, 165] (рис.3.3-3.4).0,5000,4001Abs.0,3000,2000,1000,000200,00300,00400,00nm.500,00600,00Рис. 3.3 Спектр поглощения 0,0125Рис. 3.4 Спектр поглощениямг/мл раствора нимесулида в среде0,012 мг/мл растворакалий-фосфатного буферного растворанимесулида в среде 0,1 МрН 7,5хлористоводородной кислоты3.2.4.

Разработка методики количественного определения нимесулида впробахУстановлено, что вспомогательные вещества, входящие в состав гелей:Kollicoat MAE 100 P, Carbopol 974P, КПН, а также производные целлюлозы врабочих концентрациях не оказывают выраженного влияния на оптическуюплотность растворов нимесулида при одновременном присутствии в ходепроведения анализа (рис. 3.5 А-Г).В среде 0,1 М хлористоводородной кислоты методика линейна в диапазонеконцентраций от 0,0005 до 0,0050 мг/мл, что составляет от 11 до 111% уровняконцентрации стандартного раствора нимесулида (рис.

3.6).691,0000,800Abs.0,6000,4000,2000,000250,00300,00350,00400,00450,00500,00nm.АБ1,0001,0000,8000,8000,600Abs.Abs.0,6000,4000,4000,2000,2000,000250,00300,00350,00400,00450,00500,000,000250,00300,00350,00400,00450,00500,00nm.nm.ВГРисунок 3.5 Спектры поглощения компонентов гелевой матрицы в фосфатномбуферном растворе рН 7,5 в рабочих концентрациях: А - Kollicoat® МАЕ 100 P; Б– КПН; В – Carbopol 971P, 974 P; Г – гидроксипропилметилцеллюлоза Benecel®Зависимость оптической плотности раствора нимесулида от его концентрацииподчиняется закону Бугера-Ламберта-Бера в данном интервале концентраций, приэтом коэффициент корреляции составляет 0,9999.

Нимесулид обладает слабымикислотными свойствами и в кислой среде находится в неионизированной форме,этим объясняется его низкая растворимость.В среде фосфатного буфера с pH 7,5 наблюдается линейность зависимостиоптической плотности от концентрации в диапазоне концентраций от 0,0025 до0,025 мг/мл, что составляет от 20 до 200 % уровня концентрации стандартногораствора (рис.3.7). Зависимость оптической плотности раствора нимесулида отего концентрации подчиняется закону Бугера-Ламберта-Бера в данном интервалеконцентраций, при этом коэффициент корреляции составляет 0,9994.700,7y = 0,064x - 0,0512R² = 10,60,5АА0,40,30,20,1010,90,80,70,60,50,40,30,20,10y = 0,0877x - 0,0812R² = 0,9994С, мг/млС, мг/млРис.

3.6 График зависимостиРис. 3.7График зависимостиоптической плотности раствораоптической плотности растворанимесулида от концентрациинимесулидараствора в 0,1 Мраствора в фосфатном буфере схлористоводородной кислотеpH 7,5отконцентрации3.3.Разработка состава и технологии ППГ на основе КПНКПН применяется в качестве матрицеобразователя в технологии твердыхлекарственных форм с модифицированным высвобождением. Известно, чтополимеры производных полиметакриловой кислоты (ПМАК) в водных растворахобразуют жесткий каркас с гелеобразной консистенцией [48,49].Какидругиепроизводныеакриловойиметакриловойкислоты,интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоляявляется гидрофильным полимером.

Растворение гидрофильных полимеров вводных растворителях протекает в четыре стадии, среди которых есть стадиягелеобразования. Зачастую, полимеры не достигают полного растворения из-запоперечных сшивок цепей, и последней стадией становится набухание полимера[103, 147, 179].Полимерные гели отличаются от обычных растворов, а также от растворовполимеров значительно более высокой вязкостью и, в некоторых случаях,тиксотропными свойствами. Однако, по мнению многих авторов, какой-либочеткой границы между гелем и раствором полимера не наблюдается и это дает71возможность считать, что гель является концентрированным раствор полимера,который в силу специфических свойств полимерных молекул обладаетповышенной вязкостью [73].Исходя из этого, на первом этапе изучали свойства матрицеобразователя – КПНи возможность применения его в качестве самостоятельного, монокомпонентногогелеобразователя.3.3.1.Изучение свойств КПНВ контексте использования в технологии ППГ полимера в качествематрицеобразователя, важным этапом изучения его свойств стало определениекритической концентрации гелеобразования (ККГ) КПН.Критическую концентрацию гелеобразования полимера определяли согласнометодике, описанной в 2.2.1.3, методом ротационной вискозиметрии (рис.3.8).0,040,0350,030,0250,020,0150,010,00500,0280,0130,0110,0130,0150,030,0320,0340,018Динамичсеская вязкость, Па*сКПН 1,0%КПН 7,5%КПН 15,0%Рисунок3.8.КПН 3,5%КПН 10,0%КПН 17,5%ДиаграммаКПН 5,0%КПН 12,5%КПН 20,0%определениякритическойконцентрациигелеобразования КПНПри концентрации полимера 12,5% в среде растворения наблюдаетсясущественный скачок значений динамической вязкости, что говорит обобразовании в дисперсии структуры геля.Таким образом было показано, что КПН обладает свойствами гелеобразователяв концентрации 12,5%.3.3.2.