Диссертация (Мультимодальная анальгезия как компонент общей анестезии при лапароскопических операциях), страница 5

При этом синергичное взаимодействие двух систем, использующиходинвнутриклеточныйсигнальныймеханизмтрансдукции,возможнотолькоприпоследовательной суммации анальгетических эффектов с нескольких уровней ноцицептивногопути [128].Подобноеобъяснениевполнеудовлетворялоисследователей,отметившихвзаимнопотенцирующие эффекты активации α2A-AR нейронов заднего рога спинного мозга и µОR антиноцицептивных образований ствола головного мозга или пары α2С-AR/δ-ОR,расположенных пост- и пресинаптически в области межнейронного контакта первичногоафферента [108, 220]. Однако появились данные, свидетельствующие о наличии сверхсуммарныханальгетическихсвойствпривозбужденииα2-адрено-иδ-опиоидныхрецепторов,экспрессируемых на одной пресинаптической мембране первичного афферента [204]. Найтиаргументированное обоснование подобного взаимодействия смогли авторы фундаментальногоисследования,выполненногонамышахсприменениемиммуногистохимическихи19электрофизиологических методов [187].

Чтобы разобраться и оценить стройность предложеннойими теории необходимо немного отвлечься и разобраться в механизмах физиологическойрегуляции активности опиоидных рецепторов. В 1990-х годах были получены сведения,демонстрирующие весьма незначительную способность морфина подавлять выделениеопределенных нейромедиаторов при проведении ноцицептивного импульса [180, 221].Несколько позже Bao L. и соавт. (2003) предложили, казалось бы, парадоксальную версию овыделении этих возбуждающих нейропептидов в ответ на активацию δ-опиоидных рецепторов[74].

Дело в том, что в покое значительная часть δ-ОR находится внутри клетки, фиксированнойна мембране больших везикул с плотным ядром (LDCV), и лишь минимальное число наплазматической мембране клетки. Основным содержимым этих органелл являются субстанция Ри кальцитонин ген-связанный пептид, которые благодаря слиянию микровезикулы спресинаптическоймембранойвыделяютсявсинаптическующельприпроведенииноцицептивного импульса, распространении волны деполяризации или воздействии капсаицина[89, 130, 250]. Природный смысл такой локализации опиоидных рецепторов заключается в том,чтоповторяющаясяноцицептивнаяимпульсация,сопровождающаясяэкзоцитозомвозбуждающих медиаторов, приводит к увеличению количества активных δ-опиоидныхрецепторов на поверхности клетки.

В свою очередь, связанный со своим лигандом δ-ОR, черезпоследовательную активацию фосфолипазы С и инозитол-3-фофата, ведет к повышениювнутриклеточной концентрации свободного кальция, необходимой для слияния везикул сплазматической мембраной и дополнительного встраивания антиноцицептивных рецепторов[74]. Благодаря этому, по механизму положительной обратной связи, на сегментарном уровнепоявляется еще один способ анальгетической защиты от чрезмерного болевого раздражителя.Возвращаясь к работе Overland A.C.

и соавт. (2009), где авторы подробно разобраливозможные точки пересечения путей сигнальной трансдукции для обоих (α 2А-AR и δ-ОR) типоврецепторов, становится понятной общая идея пресинаптического взаимопотенцирования. Всвоих экспериментах исследователи продемонстрировали, что лишь при одновременномвозбуждении α2А- и δ-опиоидных рецепторов происходит распад мембранных фосфолипидов доинозитол-3-фосфата и диациалглицерола (ДАГ) с последующей ДАГ-зависимой активациейпротеинкиназыС.Приэтомзапускаемаяреакцияэкстернализациидополнительныхантиноцицептивных рецепторов сопровождается «побочным» выделением возбуждающегонейропептида CGRP в 100 раз меньшим, чем при изолированном действии агониста любого изэтих рецепторов [187].

В качестве оригинальной идеи причины развития событий по этомумеханизму Riedl M.S. и соавт. (2009) предложили теорию молекулярного взаимодействия белковα2А-адрено- и δ-опиоидных рецепторов с образованием гетероолигомеров, значительно20изменяющих функциональную активность системы [204]. Авторы обоих исследований видятмногообещающие перспективы клинического применения подобного опиоид-адренергическогоантиноцицептивного усиления. Кроме дополнительной возможности снижения доз и,соответственно, нежелательных эффектов опиоидных анальгетиков, исследователи однозначнонастаивают на улучшении качества обеспечиваемого обезболивания [187,204].1.4 Опыт адренергической анальгезииНесмотря на наличие достаточной теоретической и экспериментальной доказательнойбазы анальгетических свойств адреномиметиков, по-прежнему остаются разногласия вотношении целесообразности интраоперационного введения α2-адреноагонистов.1.4.1 Интраоперационное использование клонидинаНаибольший клинический опыт периоперационного назначения препаратов этой группыпринадлежитклонидину.Заболеечем50-летнююисториюегопримененияванестезиологической практике накопилось немалое количество фактов, обосновывающихприменение клонидина, как полезного компонента анальгетической составляющей общейанестезии.

Были доказаны его седативное и анксиолитическое действие, способность снижатьминимальную альвеолярную концентрацию ингаляционного анестетика, стабилизироватьинтраоперационную гемодинамику, уменьшать потребность в опиоидах, расход общиханестетиков (кетамин) и другие полезные свойства [7, 12, 17, 18, 23, 42, 51, 245].Однако некоторые авторы указывают на отсутствие анальгетических свойств,достоверного стабилизирующего эффекта на гемодинамику при интубации трахеи илихирургических манипуляциях, уменьшения в расходе анестетиков и наличия седативногоэффекта [9, 101, 126, 240]. В одних случаях отмечается, что клонидин удлиняет времяпробуждения после общей анестезии, в других сообщаются противоположные данные [112, 120].Тем не менее, по результатам проведенной в 2012 году международной согласительной интернетконференции,оценивавшейзначениеразличныхнехирургическихмероприятий,интраоперационное назначение клонидина было признано одним из двенадцати эффективныхспособов по снижению риска периоперационной летальности [154].

Кроме того, в большинствесуществующих современных рекомендаций и анестезиологических руководств признается21полезным использование клонидина в качестве анальгетического адъюванта при проведенииобщей анестезии [86, 205].1.4.2 Следующее поколение адренергических адъювантов – дексмедетомидинВ средине восьмидесятых годов прошлого столетия был синтезирован новый, болееселективный и управляемый агонист центральных α2-адренорецепторов – дексмедетомидин.Предложенный изначально как препарат для седации больных в отделениях интенсивнойтерапии, он все чаще находит применение в комплексе сбалансированной анестезии [3, 33, 34,83, 121, 183, 191, 197, 239, 241].

В отличие от своего предшественника клонидина,дексмедетомидин обладает значительно большей селективностью к α2-адренорецепторам,сравнительно быстрым перераспределением и коротким периодом полувыведения (соотношениесродства α2:α1=1620:1 (у клонидина 220:1); t1/2α=6 мин; t1/2β=2-2,5 часа (9 часов у клонидина)) [160,190, 191]. Такое сочетание фармакодинамических свойств делает препарат более управляемым,предсказуемым и, следовательно, более «удобным» для анестезиолога.

Есть данные оботсутствии зависимости плазменного клиренса и соотношения свободной и белковосвязаннойфракций от возраста пациента, исключающие необходимость возрастной коррекции скоростивведения препарата [160, 190, 238]. Метаболизируется дексмедетомидин в печени путемглюуронирования и биотрансформации системой цитохрома р450 без образования токсичныхметаболитов. В исследованиях не отмечено также изменения фармакокинетических свойств притяжелой почечной недостаточности, хотя продолжительность седации несколько возрастала(предположительно из-за той или иной степени уремической энцефалопатии) [103].

Наиболеечасто используется внутривенное введение, однако описана возможность системной абсорбциипри перкутанном, буккальном и внутримышечном способе доставки препарата [69, 147].Передначаломклиническогоиспользованиядексмедетомидинабыласобранаобширнейшая доказательная база, подтверждающая его эффективность и безопасность вэкспериментах на животных. В лабораторных условиях в опытах in vivo и in vitro былидостоверноопределеныегоанальгетические,опиоид-потенцирующие,седативные,симпатолитические, противовоспалительные, нейро-, кардио- и нефропротективныесвойства[119, 124, 131, 137]. Кроме того, существенный вклад в развитие представлений о возможностии целесообразности интраоперационного назначения дексмедетомидина был сделан благодаряимеющемуся опыту ветеринарной медицины [63].

В 1999 году в США применениедексмедетомидина в клинической практике было официально одобрено Управлением по22санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) [63, 191]. С этихпор проведено и опубликовано большое количество исследований по применению препарата впрактике анестезиологии и реанимации.Первоначальное позиционирование дексмедетомидина как препарата для седациипациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, сместило акцент научныхисследований в сторону изучения его гипнотических свойств [139, 236]. Было показано, что воснове его седативных свойств, кроме описанных выше механизмов α2-адренергическогоугнетения восходящих проекций нейронов голубого пятна, лежат более сложные измененияподкорковой нейромедиации, обеспечивающие состояние, максимально приближенное кфизиологическому сну [65, 88].