Диссертация (Анемия и гепсидин у больных хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста), страница 6

Этотбелок отвечает за транспорт железа из клетки, таким образом, при егоуменьшении нарушается высвобождение железа из депо [84].Ранее было показано, что при воспалении, среди всех цитокиновименно ИЛ-6 может быстро стимулировать синтез гепсидина [132, 171, 173,243], более того, ИЛ-6 является ведущим триггером этого патогенетическогокаскада, так как именно ИЛ-6 индуцирует синтез мРНК гепсидина вгепатоцитах [171], при этом продукция гепсидина значительно повышается[63], вследствие чего развивается дефицит железа [6], характерный для АХЗ.Так,водномизнемногочисленныхисследований,посвященныхвзаимосвязей гепсидина с ИЛ-6 [17], включавшем 127 пациентов с II-IV ФКХСН (средний возраст 71,42 ± 8,66 лет) было выявлено значимое увеличение30как уровня гепсидина, так и уровня ИЛ-6 обратно пропорционально тяжестианемии, а также найдены положительные связи между уровнями гепсидина иИЛ-6 и отрицательные - между уровнями гепсидина и гемоглобина.К важным маркерам системного воспаления при ХСН относится и СРБ[235], который также является белком острой фазы воспаления [235], синтезкоторого также происходит в печени и регулируется цитокинами, преждевсего ИЛ-6 [122, 146].

В ходе исследований определено прогрессирующееповышение уровня СРБ по мере утяжеления ХСН [31,66, 198, 212],установлена положительная корреляция между уровнем СРБ и ФК ХСН[184]. СРБ является не только маркером воспаления, но и оказывает прямоевоздействие на эндотелий сосудов миокарда, снижая эффекты оксида азота иповышая продукцию сосудосуживающего полипептида - эндотелина-1 [112].Крометого,поддействиемСРБпроисходитактивациясистемыкомплемента, конечный продукт которого — комплекс, атакующиймембрану кардиомиоцитов и обладающий прокоагулянтной активностью.Приэтомповышаетсяконцентрациявнутриклеточногокальцияснарушением функции и/или гибелью кардиомиоцитов [105].

Также Многиеавторы показали присутствие высокого уровня СРБ у больных ХСН с АХЗ.Однако, роль как маркеров воспаления, так и гепсидина в патогенезеанемий у больных ХСН пожилого и старческого возраста, для которыххарактерна высокая коморбидность, в том числе развитие многочисленныхвоспалительных заболеваний, недостаточны изучены, также недостаточноизученными остаются вопросы коррекции анемий у больных ХСН, особенноАХЗ. В связи с этим в последнее время проводятся исследования в которыхизучаются вещества, непосредственно влияющие на гепсидин.

К нимотносятся прямые антагонисты гепсидина, антигепсидиновые антитела [203,244],короткиеинтерферирующиеРНК,анти-сенс-олигонуклеотидныепоследовательности против гепсидина [53], ингибиторы синтеза гепсидина[65, 221]. Также изучаются ингибиторы ИЛ-6 [209,230], а для коррекциифункционального дефицита железа при АХЗ — агонисты и стабилизаторы31ферропортина [148]. Кроме того, исследуются новые подходы к лечению,которые напрямую направлены на патофизиологические звенья АХЗ, вчастности на комплекс гепсидин—ферропортин [213].

Такой подходнаправлен на уменьшение синтеза гепсидина и повышение активностиферропортина, в результате чего увеличиваются абсорбция железа вкишечнике и выход железа из депо, что позволяет сделать доступнымвключение достаточного количества железа в эритропоэз. Следовательно,при этом исчезает необходимость введения препаратов железа и препаратов,стимулирующих эритропоэз [203].Таким образом, представленные данные литературы привлекаютвнимание к проблеме анемий у больных ХСН пожилого и старческоговозраста с позиций механизмов их формирования и роли гепсидина в ихразвитии.32ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯИсследование выполнялось в «Университетской Клинике госпитальнойтерапии» на базе Госпиталя для Ветеранов Войн № 1 ДЗ Москвы иМежклинической лаборатории ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М.Сеченова Минздрава России.II.1. Дизайн исследованияДля анализа встречаемости причин анемий у больных ХСН пожилогои старческого возраста проанализированы данные обследования 150пациентов(76жен.,74муж.)ввозрастеот75до90лет,госпитализированных в отделения кардиологии и терапии Госпиталя дляВетеранов Войн № 1 ДЗ Москвы в период с 2014 по 2016гг.

по поводу ХСНна фоне ИБС (Рис.4).Далее отбирались все пациенты с анемией, чтобы рассчитать частотувстречаемости анемий в зависимости от причины ее развития. 35 пациентов сАХЗ составили группу «ХСН с АХЗ», 10 пациентов с ЖДА составили группу«ХСН с ЖДА». 35 пациентов с ХСН без анемии составили группу «ХСН безанемии». 20 пациентов с ИБС, но без ХСН и анемии в возрасте от 75 до 90лет составили контрольную группу «КГ».Для выявления анемии и оценки ее выраженности у всех больных ХСНи пациентов КГ в сыворотке крови исследовались показатели гемограммы(гемоглобин, содержание эритроцитов, MCV, MCH, МСНС и ЦП) ипоказатели феррокинетики (ферритин, сывороточное железо, трансферрин,ЭПО). % НТЖ рассчитывался по формуле: сывороточное железо (мкмоль/л) х3,98/трансферрин (г/л).Для выявления воспаления и оценки его выраженности у всех больныхХСН и пациентов КГ в сыворотке крови исследовались уровни СРБ и ИЛ-6.Для оценки тяжести ХСН у всех больных ХСН и пациентов КГ всыворотке крови исследовался уровень NT-proBNP, а для оценки нарушенийкардиогемодинамики всем пациентам выполнялось эхокардиографическоеисследование (ЭХОКГ).Для оценки тяжести ХСНу 35 пациентов с ХСН иАХЗ, 10 пациентов с ХСНи ЖДА, 35 пациентов сХСН без анемии ипациентов КГ в сывороткекрови исследовалсяуровень NT-proBNP, а дляоценки нарушенийкардиогемодинамикивыполнялось ЭХО-КГисследование.Для выявления роли гепсидина в развитии АХЗ и ЖДАДля выявления воспаления иоценки его выраженности у35 пациентов с ХСН и АХЗ,10 пациентов с ХСН и ЖДА,35 пациентов с ХСН безанемии и пациентов КГ всыворотке кровиисследовались уровни СРБ иИЛ-6.Для оценки длительностиХСН, частоты госпитализацийв год по поводудекомпенсации ХСН иприверженности к лечению у35 пациентов с ХСН и АХЗ и35 пациентов ХСН без анемиипроанализированамедицинская документация(направления из поликлиник,амбулаторные карты, выпискиот предыдущихгоспитализаций).33анализировались корреляции между гепсидином и показателями гемограммы, феррокинетики и воспаления.у больных ХСН пожилого и старческого возраста в сыворотке крови исследовался уровень гепсидина иДля выявления анемии и оценкиее выраженности у 35 пациентовс ХСН и АХЗ, 10 пациентов сХСН и ЖДА, 35 пациентов сХСН без анемии и пациентов КГв сыворотке крови исследовалисьпоказатели гемограммы (Hb,эритроциты, MCV, MCH, МСНСи ЦП) и показателиферрокинетики (ферритин,сывороточное железо,трансферрин, ЭПО).Далее отбирались все пациенты с анемией и рассчитывалась частота встречаемости анемий в зависимости от причины ее развития.Из них: 35 пациентов с АХЗ, 10 пациентов с ЖДА, 4 пациента с В12-дефицитной анемией.

Итого 49 пациентов из 150.Для анализа частоты встречаемости анемий у больных ХСН пожилого и старческого возраста проанализированы данныеобследования 150 пациентов (76 жен., 74 муж.) от 75 до 90 лет, госпитализированных по поводу ХСН на фоне ИБСРисунок 4 - ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ«АНЕМИЯ И ГЕПСИДИН У БОЛЬНЫХ ХСН ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА»34Для оценки длительности ХСН, частоты госпитализаций в год поповоду декомпенсации ХСН и приверженности к лечению у 35 больных ХСНс АХЗ и 35 больных ХСН без анемии была проанализирована медицинскаядокументация (направления из поликлиник, амбулаторные карты, выписки отпредыдущих госпитализаций).Для выявления роли гепсидина в развитии АХЗ и ЖДА у больных ХСНпожилого и старческого возраста в сыворотке крови исследовался уровеньгепсидина и анализировались корреляции между гепсидином и показателямигемограммы, феррокинетики и воспаления.Длявыявлениянарушенийгемодинамикивмаломкругекровообращения анализировались: данные объективного осмотра (одышка,ортопноэ, влажные хрипы) и данные рентгенографии органов груднойклетки(застойныеявлениявлегких).Длявыявлениянарушенийгемодинамики в большом круге кровообращения анализировались: данныеобъективного осмотра (набухшие яремные вены, увеличение печени,пастозность и отеки нижних конечностей), а также данные ультразвуковогоисследования (увеличение печени, размер нижней полой вены, наличиежидкости в плевральной, брюшной полостях и полости перикарда).Диагноз ХСН устанавливался при наличии любых двух больших, либоодного большого и двух малых Фремингемских критериев ХСН (1993) [123].Большие критерии: пароксизмальная ночная одышка, набухание шейных вен,влажные хрипы в легких, увеличение размеров сердца при рентгенографиигрудной клетки, отек легких, центральное венозное давление >16 см водногостолба, время кровообращения ≥ 25 с, гепатоюгулярный рефлюкс, признакизастоя во внутренних органах (печень, почки, селезенка, кишечник),уменьшение массы тела более чем на 4,5 кг в течение 5 дней при проведениилечения ХСН [194].Малые критерии: отеки нижних конечностей, ночнойкашель,одышкаприобычнойфизическойнагрузке,гепатомегалия,плевральный выпот, тахикардия > 120 ударов в минуту, снижение жизненнойемкости легких на 1/3 от нормы [194].35Все больные ХСН соответствовали Рекомендациям Рабочей группыЕвропейской Ассоциации кардиологов по диагностике и лечению ХСН (2016)[194].Тяжесть ХСН оценивалась по классификации ХСН ОССН (2002).ТяжестьОрганизациианемииоцениваласьЗдравоохранения(ВОЗ,поклассификации2008).ЛегкаяВсемирнойстепеньанемии(гемоглобин от 11 до 12 г/дл), средняя степень анемии (гемоглобин от 9 до 11г/дл), тяжелая степень анемии (гемоглобин < 9 г/дл).Тяжестьхроническойболезнипочек(ХБП)оцениваласьпоклассификации Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI, 2009).Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формулеChronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI, 2009).Коморбидность рассчитывалась по индексу Charlson (Charlson ME etal, 1987).II.2.

Критерии включения больных в исследование икритерии исключенияКритериивключения.Подписаннаяформаинформированногосогласия, одобренная межвузовским комитетом по этике при ассоциациимедицинских и фармацевтических вузов.В группы с ХСН включались больные с разной ФВ: низкой (менее40%), промежуточной (от 40% до 49%) и сохраненной (50% и более), сразными ФК и стадиями ХСН согласно классификации ХСН ОССН (2002).При этом в группы ХСН с АХЗ и ХСН без анемии включались больные сзастойной, декомпенсированной ХСН, а в группу ХСН с ЖДА - больные скомпенсированной ХСН, без выраженных застойных явлений, чтобыисключить влияние какого-либо воспаления на формирование анемии. В КГвключались больные с ИБС, но без перенесенного инфаркта миокарда,постояннойформыфибрилляциипредсердий,нарушенийкардиогемодинамики и клинических проявлений ХСН.Таккакдонастоящеговремениотсутствуютофициальные36рекомендации по целевому уровню гемоглобина у больных ХСН, абольшинство исследователей [102, 206] сходятся на значении 12 г/дл,вгруппы с анемиями включались больные с уровнем гемоглобина 12 г/дл имене, при этом в группу ХСН с АХЗ - с нормальным или повышеннымуровнем ферритина ( > 30 мкг/л) и при отсутствии хронической кровопотери,а в группу ХСН с ЖДА -с уровнями сывороточного железа менее 9мкмоль/л и ферритина менее 30 мкг/л [75, 163] и доказанной хроническойкровопотерей (эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного трактапо данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и фиброколоноскопии,хронический геморрой).