Диссертация (1139842), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Самопосебенарушениевсасыванияжелезаидругихмикроэлементов,незаменимых для кроветворения, считается одним из ведущих механизмовснижения продукции гемоглобина, а нарушение кровоснабжения стеноккишечника приводит к сдвигам секреторноабсорбционных свойств иснижению биодоступности всех продуктов, поступающих из желудочнокишечного тракта в кровь [1, 211].Происхождение АХЗ имеет сложный мультифакторный генез [167].Формально одним из важнейших его компонентов по-прежнему считаетсяфункциональный (перераспределительный) дефицит железа, но имеется ещегруппа факторов, которая и определяет своеобразие таких анемий [167]. Кним относят блок утилизации железа для синтеза гемоглобина, прямоеугнетение эритропоэза, относительный дефицит эритропоэтина и укорочениепродолжительностижизниэритроцитов.Возникновениеданныхпатогенетических механизмов определяется сложными биохимическими, в19первую очередь цитокиновыми, токсическими и иммунными изменениями,сопровождающими заболевание, приведшее к анемии [9].Механизмов развития АХЗ при ХСН несколько, но в настоящее времявыделяюттриосновных,связанныхснарушениемсинтезаЭПО,активностью провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли - α(ФНО-α), интерлейкин (ИЛ-1), ИЛ-6), угнетающих эритропоэз и действиемгепсидина [26, 33, 188].Механизм развития АХЗ, обусловленный снижением уровня ЭПО,часто возникает при воспалении.
Уровень ЭПО у больных АХЗ обычнопонижен [6, 11,13,57,125,188], что объясняется действием цитокинов наобразование ЭПО и его активность, поскольку цитокины индуцируютобразованиетоксичныхрадикалов,которыеповреждаютклетки,продуцирующие ЭПО, тем самым ингибируя его продукцию [125, 188].Ответ эритроидных предшественников на ЭПО коррелирует с количествомциркулирующих цитокинов. Так, в присутствии высоких концентрацийцинокинов требуется повышенное количество ЭПО для образованияэритроидных колоний [52].Второймеханизм,обусловленныйналичиемпровоспалительныхцитокинов [88], а также свободных радикалов, приводит к угнетениюпролиферации и дифференцировки эритроидных клеток - предшественников[91, 159, 237].
Доказано прямое супрессирующее воздействие ИЛ-6 напролиферацию эритроидных клеток костного мозга [21, 236].И третий патофизиологический механизм развития АХЗ опосредуетсягепсидином- белком острой фазы воспаления [136], синтезирующемуся впечени [192], открытие которого Park C. H. с соавторами [189] в 2001 годупозволило во многом прояснить связь между иммунным механизмомнарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ, так как было показано, чтоувеличение в печени синтеза гепсидина под влиянием провоспалительныхцитокинов при хронических заболеваниях приводит к снижению абсорбциижелеза в кишечнике и блокированию высвобождения железа из макрофагов20[62, 103, 150, 166] вследствие блокады гепсидином функции ферропортина,при этом развивается функциональный или перераспределительный дефицитжелеза [15, 236], характерной особенностью которого является сочетаниепониженного содержания железа в сыворотке крови и повышенного егоуровня в ретикулоэндотелиальной системе.Таким образом, патогенез анемий при ХСН сложный, особенно - приАХЗ, в котором участвуют различные механизмы, ведущими из которыхявляются воздействие гепсидина и провоспалительных цитокинов [21, 150].Однако, не все звенья патогенеза АХЗ ясны и однозначны, особенно упациентов пожилого и старческого возраста, у которых АХЗ по-прежнемупредставляетсобойсложнуюклиническуюпроблему,требующуюдальнейшего изучения.I.3.
Гепсидин - главный регулятор обмена железаГепсидин является 25- аминокислотным пептидом, богатым цистеином[189]. В молекуле гепсидина присутствуют дисульфидные связи между двумясоседними цистеинами, что объясняет его высокую химическую активность[171] (Рис.2).Рисунок 2 - Структура гепсидинаПримечание. Последовательность аминокислот человеческого гепсидина: амино - икарбокси - концы помечены как N и С соответственно с дисульфидными связями (Ganz,T.2003) [107].21Гепсидин синтезируется в печени [189, 200, 249]. Помимо печени,гепсидин также обнаруживается в тканях, не имеющих признанной роли вгомеостазе железа, включая сердце [160], мозг [157], почки [142] и плаценту[100], однако функция внепеченочного гепсидина остается пока неизвестной[143].В гепатоцитах гепсидин путем посттрансляционного расщепленияпреобразуется в биологически активную форму в виде предшественника препропептида, состоящего из 84 аминокислот [189].
Именно в таком видегепсидин циркулирует в крови и экскретируется с мочой – основным путемего выведения [214].Авторы первых публикаций описывали лишь антибактериальныесвойства гепсидина, однако, как было выяснено в последние годы, рольгепсидинаворганизмезначительномногограннее,чемтолькоантибактериальная защита [20].В экспериментах in vitro выявлено фунгицидное и бактерицидноедействие гепсидина, но неясно, антибактериальные свойства гепсидинаимеют ли функциональное значение in vivo или это рудимент егоэволюционного происхождения [189].В экспериментальных исследованиях показано, что при использованииодного из методов нокаутирования гена (gene knockout) гепсидина у мышейразвивается тяжёлая перегрузка железом [175]. Также было установлено, чтоэкспрессия гепсидина зависит от объёма запасов железа [192].
У мышей сизбыточной экспрессией гена гепсидина развивается дефицит железа, амыши с низким уровнем гепсидина оказались защищены от развития анемии[175], в связи с чем было высказано предположение об участии гепсидина врегуляции обмена железа.Далее внимание исследователей сконцентрировалось именно в этомнаправлении.
Вскоре экспериментальные данные нашли подтверждение упациентов с наследственным ювенильным гемохроматозом, у которыхобнаружили мутации в гене гепсидина, что окончательно подтвердило22предположение о фундаментальном значении гепсидина для обмена железа[248]. Связь между гепсидином и метаболизмом железа также была показанаPigeon и соавт. [192], которые доказали, что избыток железа индуцируетсинтез гепсидина гепатоцитами, причем было показано, что мРНКэкспрессируется не только под воздействием богатой железом диеты, нотакже и под влиянием липополисахаридов [189, 192].Известно, что в транспорте и хранении железа участвуют три видаклеток: дуоденальные энтероциты, через которые железо всасывается изпищи, гепатоциты, в которых находятся запасы железа (депо) и макрофаги(клетки ретикулоэндотелиальной системы), утилизирующие железо изотживших эритроцитов [171].Гепсидин является негативным регулятором всасывания железа вкишечнике (то есть препятствующим всасыванию) и мобилизации железа издепо, способствуя его накоплению в макрофагах, вследствие чего суммарнобиологические эффекты гепсидина направлены на уменьшение количестважелеза [136].Гепсидин играет важную роль в метаболизме железа [74, 152], которыйвызывает деградацию ферропортина, главного экспортера железа измакрофагов,препятствуетповторномуиспользованиюжелезаизфагоцитированных эритроцитов и уменьшает абсорбцию железа [36, 136].В настоящее время выделяют три фактора, влияющих на синтезгепсидина печенью: связанный с накоплением железа, связанный своспалением и управляемый активностью эритропоэза [189, 238, 245].1.
Запасы железа. Установлено, что синтез гепсидина зависит от объёмазапасов железа, что подтверждается данными с участием пациентов снаследственным ювенильным гемохроматозом [192]. При увеличении %НТЖ выработка гепсидина усиливается и железо депонируется в клетках, апри снижении % НТЖ продукция гепсидина уменьшается, что приводит кэкспорту железа из депо в кровь через ферропортин [248].232.
Воспаление. Связь гепсидина с воспалительными реакциями былаисследована некоторыми авторами в лабораторных экспериментах наживотных, в которых показано, что абсцессы вызывают экспрессиюгепсидина и приводят к снижению содержания железа в сыворотке крови[117, 243], в других исследованиях на моделях воспаления, в ответ навведение липополисахаридов клеточной стенки бактерий мышам [189], атакже – человеку [124] продукция гепсидина усиливалась [135].Большое значение в регуляции продукции гепсидина при воспаленииимеют цитокины, которые секретируются в ответ на провоспалительныестимулы, главным образом ИЛ- 6, который усиливает продукцию гепсидина[171,173,243]. Связь между гепсидином, ИЛ-6 и метаболизмом железавпервые показана С.
Pigeon и соавт. [192], которые доказали, что в результатедействия ИЛ- 6 повышается продукция в печени гепсидина, которыйингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке [171,173], всвязи с чем именно ИЛ-6 отводится особая роль «гепатоцитактивирующегофактора», регулирующего гемопоэз [90]. Кроме того, показано, что цитокиныснижают уровень ЭПО и повышают порог чувствительности к нему клеток предшественников эритропоэза, что формирует состояние относительнойрезистентности к ЭПО [130,176]. Таким образом, постоянно повышенныеуровни цитокинов, в том числе ИЛ-6, приводят к постоянно повышенномууровню гепсидина, что препятствует адекватной мобилизации железа из депоиугнетаетеговсасываниевкишечнике[177],чтоприводиткфункциональному дефициту железа, а нарушение пополнения запасов железав этих условиях может привести к истощению депо и развитию уже анемии сабсолютным дефицитом железа [130,176].3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
