Диссертация (1139842), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Активность эритропоэза. Раннее в экспериментах на мышах былопродемонстрировано угнетение синтеза гепсидина под влиянием ЭПО, инапротивповышениесинтезагепсидинаподвлияниемантител,24блокирующих активность ЭПО, однако, по-видимому, сам ЭПО, не являетсяпрямым регулятором синтеза гепсидина [167, 186].Механизм эритропоэтической регуляции продукции гепсидина можнопредставить следующим образом: активация эритропоэза при анемиисопровождается выделением факторов (в том числе ЭПО), которыеподавляют синтез гепсидина, что способствует увеличению экспорта железав плазму, что обеспечивает быструю мобилизацию железа из депо,повышение всасывания железа в кишечнике и насыщение эритрона (эритрон- совокупность всех зрелых и незрелых клеток эритроидного ряда, какциркулирующих, так и находящихся в костном мозге) необходимымколичеством железа, то есть активация эритропоэза, подавляя продукциюгепсидина, повышает доступность железа вследствие усиления абсорбции иосвобождения его из печени и клеток ретикулоэндотелиальной системы макрофагов [248].Таким образом, гепсидин стимулирует захват железаретикулоэндотелиальной системой и блокирует выход железа из макрофагов,захвативших стареющие эритроциты, в результате этого не происходитвключение железа в эритропоэз [120].
Кроме того, гепсидин оказываетвлияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта: блокируетабсорбцию железа в кишечнике и таким образом регулирует захват железа,которое с пищей поступает в кровь [89, 170, 199].Таким образом, гепсидин блокирует как процессы абсорбции, так иреутилизации железа, что приводит к уменьшению количества железа всыворотке крови [89] (Рис.3).25Тонкий кишечникМакрофагСывороточноеFe²⁺ в нормеЗдоровыеАбсорбцияпищевого Fe²⁺ изтонкого кишечника(в сутки около 2мг)Реутилизация Fe²⁺стареющих эритроцитов вмакрофагах, т.е.высвобождение Fe²⁺ (в суткиВоспалениеблокадаАбсорбция Fe²блокадаДепонирование Fe² ⁺⁺ГепсидинснижаетсяувеличиваетсяСывороточноеFe²⁺ сниженоРисунок 3 - Процессы абсорбции и реутилизации железа в норме и при воспалении(Соломахина Н. И., Находнова Е. С., Гитель Е.
П., Беленков Ю. Н. 2018) [38].То есть основные биологические эффекты гепсидина: угнетениевсасывание железа в кишечнике, замедление мобилизации железа из депо иувеличениедепонированияжелезавмакрофагахзаключаютсявперераспределении железа в пользу депо и вывод его из крови, то есть этиэффекты суммарно направлены на уменьшение количества «активного»железа в организме [27].I.4. Роль гепсидина и воспаления в развитии анемии у больных ХСННиже,втаблице1,приведенынаиболеесопровождающиеся изменением уровня гепсидина [23].частыесостояния,26Таблица 1Состояния, сопровождающиеся изменением уровня гепсидинаНедостаток гепсидинаИзбыток гепсидинаДефицит железа; ЖДАУвеличениезапасовперегрузка железомУсиленный и (или)неэффективный эритропоэзжелеза;АХЗ; ЖДА, рефрактерная кпрепаратам железаГемохроматоз 1-3-го типаВоспаление (инфекция)Перегрузка железом приB-талассемииХронические заболевания почекОдно из ведущих мест по своей распространенности среди состояний,сопровождающихся увеличением уровня гепсидина, занимает AХЗ, при этомизбыток гепсидина играет главную роль в их патогенезе [225].В своей работе W.
Sly и R. Flеming [104] показали связь междугепсидином и АХЗ. Авторы предположили, что на гомеостаз железа привоспалении опосредованно влияет гепсидин. E. Nemeth и соавт. [171] в 2003г. определили гепсидин как острофазовый белок, подобный ферритину.В настоящее время гепсидин рассматривается не только как ключевойрегулятор метаболизма железа, но и как медиатор АХЗ [108].В экспериментах доказано, что при воспалении из всех цитокинов ИЛ-6 может быстро стимулировать синтез гепсидина, что приводит кгипоферремии и снижению сатурации ферритина [173].Наличие современных методов детекции позволяет определить уровеньгепсидина в моче и сыворотке крови [80, 109], однако дороговизна,необходимость специального оборудования и сложности определения уровня27гепсидина не позволяют в клинической практике сделать определениегепсидина рутинным методом.В настоящее время данные по уровню гепсидина у больных АХЗ нафоне ХСН противоречивы: одни исследователи указывают на повышенный[155, 197, 229], а другие – на пониженный уровень гепсидина [95,107,156].В исследовании Vаn der Putten с соавт.
[229], включавшем 33 пациентав возрасте от 70 до 81 года с ХСН II-IV ФК (NYHA) со сниженной ФВ(43±14%) и анемией (уровень гемоглобина 10,3-12,5 г/дл у мужчин и 10,311,9 г/дл у женщин) исследовались уровни гепсидина, ферритина, СРБ и ИЛ6. Результаты исследования выявили, что уровень гепсидина был значимовышеупациентовсХСНианемиейикоррелировалобратнопропорционально с уровнем гемоглобина, однако связей между гепсидином,ИЛ-6 и СРБ выявлено не было.В исследовании Martínez-Ruiz A.с соавт. [155], включавшем 59пациентов более молодого возраста (ср.возраст 54 ± 14 лет) с ХСН II-IV ФК(NYHA) со сниженной ФВ (28±10%), но без анемии (уровень гемоглобина>13 г/дл) было выявлено, что при развитии у пациентов анемии, уровеньгепсидина увеличивался.Однако, в исследованиях Divakaran с соавт.
[95], включавшем 97пациентов (ср.возраст 48 ± 14 лет) с ХСН II-III ФК (NYHA) со сниженной ФВ(28±1,5%) и Matsumoto с соавт. [156], включавшем 78 пациентов (ср.возраст72±14лет) с ХСН I-II ФК (NYHA),ФВ (42±16%) и анемией (уровеньгемоглобина <11 г/дл) выявили, что больные ХСН с анемией имели болеенизкий уровень гепсидина, чем больные ХСН без анемии, также авторы ненашли корреляции между уровнями гепсидина и гемоглобина. Следуетотметить, что в два последних исследования включались больные с болеелегкими ФК ХСН.В исследовании Напалкова с соавт.
[25], включавшем 68 пациентов сХСН было выявлено, что по мере прогрессирования ХСН уровень гепсидина28увеличивался. Кроме того, в нескольких исследованиях показана связьгепсидина с тяжестью ХСН [17, 25, 155, 229].По современным представлениям системное воспаление играетсущественную роль в патогенезе ХСН [43, 93, 119, 204], а также в развитиианемии [29, 145].Связь гепсидина с маркерами воспаления, повышенный уровенькоторых характерен для ХСН, показана в многочисленных исследованиях[17, 76, 173, 232], однако исследования по этой проблеме у больных ХСНпожилого и старческого возраста, для которых характерна высокаякоморбидность,втомчислеразвитиеразличныхвоспалительныхзаболеваний единичны.Обсуждение роли цитокинов в патогенезе ХСН началось в 1990 году,когда B.Levine et.
обнаружили, что уровень ФНО-α в сыворотке крови убольных с тяжелой ХСН статистически значимо выше, чем у здоровых лиц, алечение, приводящее к компенсации ХСН, сопровождается снижение егоуровня [149]. Позже было показано, что у больных ХСН отмечаетсяактивация не только цитокинового, но и других звеньев иммунной системы –моноцитарно-макрофагального,белковостройфазыимолекулмежклеточной адгезии [61, 180].Известно, что степень повышения уровня цитокинов коррелирует свыраженностью ХСН [72, 105, 224] и уровнем главного маркера тяжестиХСН - NТ-proBNP [72, 224].Одним из важнейших цитокинов и медиаторов острой фазы воспаленияявляется ИЛ-6, который синтезируется многими клетками (макрофагами,фибробластами, моноцитами, Т- и В-лимфоцитами и др.), что стимулируетсядругими цитокинами (ИЛ-1 и ФНО-α) [121,138].ИЛ-6 является мощнейшим агрессивным фактором, вызывающимдисфункциюэндотелиясимпатоадреналовойиубольныхХСНренин-ангиотензиновой[5,72],систем,активациюпро-иантиоксидантный дисбаланс, прогрессирующее ремоделирования миокарда29[68].
ИЛ-6 оказывает также отрицательное инотропное действие на миокард,изменение архитектоники сердца с необратимой дилатацией камер игипертрофиейкардиомиоцитов,нарушаетзависимуюотэндотелиядилатацию артериол и индуцирует процессы катаболизма в скелетныхмышцах и прогрессирование мышечной дистрофии [5].Увеличение уровня ИЛ-6 служит маркером неблагоприятного прогнозапри ХСН [93, 154, 191, 196] и является независимым предиктором смерти упациентов с тяжелой ХСН [93, 105, 224].
ИЛ-6 также является показателемостротыпатологическогопроцессаприХСН,уровенькоторогоувеличивается при острой декомпенсации и быстро снижается при еекупировании. Вследствие этого уровень ИЛ-6 достигает диагностическойзначимостивосновномупациентовстяжелымиклиническимипроявлениями ХСН [105].Кроме того, известно, что провоспалительные цитокины оказываютнегативное влияние на процессы депонирования и транспорта железа иответственны за развитие АХЗ. Многими авторами описаны отрицательныекорреляциимеждууровнемИЛ-6и уровнемгемоглобина[29,145].Установлено, что ИЛ-6 угнетает экспрессию белка ферропортина намембране клеток-депо железа (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
