Диссертация (Сравнительная характеристика васкуляризации гепатоцеллюлярного рака и очаговой узловой гиперплазии печени - компьютерно-томографические и морфологические сопоставления), страница 7

Интегрированный ангиогенезсчитается альтернативным видом ангиогенеза и представляет ремоделирование сосудов путем формирования транскапиллярных колонн. При этом отсутствует необходимость выраженной пролиферации эндотелиальных клеток.Образование таких колонн приводит к увеличению количества синусоидов путем разделения и соединения ранее существовавших сосудистых полостей.ОсновныммеханизмомнеоваскуляризацииприГЦРсчитаетсяVEGF/Ang зависимая активация растущего ангиогенеза. Поэтому одним изнаиболее важных и/или наиболее изученных медиаторов ангиогенеза в тканиГЦР является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) [209, 214]. У больныхГЦР было показано повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и/или в ткани новообразования, а также его ассоциация с основными клиническими параметрами (развитием рецидивов, метастазов, выживаемостью) [113, 134].Наряду с VEGF в регуляции ангиогенного переключателя, в том числепри ГЦР, участвуют также ангиопоэтины.

В клинических исследованиях вткани ГЦР установлен более высокий уровень экспрессии ангиопоэтин-2 и бо-34лее низкий уровень ангиопоэтин-1 по сравнению с окружающей паренхимойпечени, что свидетельствует об участии этих молекул в опухолевом ангиогенезе [216]. Выраженная экспрессия ангиопоэтин-2 наблюдается в основном вучастках ГЦР с большим количеством кровеносных сосудов [188], а также приналичии признаков пелиоза сосудов [177].Примечательно, что выраженность экспрессии ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 отрицательно коррелировала со степенью дифференцировки опухолевых клеток [188].

При этом ангиопоэтин-1 выявлялся преимущественно вклетках нормальной печени, а ангиопоэтин-2 - в ткани ГЦР [177].При обследовании больных ГЦР уровень экспрессии ангиопоэтина-2коррелировал с клинико-морфологическими характеристиками, а отношениеангиопоэтин-2/ ангиопоэтин-1 – с выраженностью процессов ангиогенеза[216].Семейство факторов роста фибробластов также участвует в процессахангиогенеза. При этом они являются более мощными ангиогенными факторами, чем фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста тромбоцитов [195].Наряду с факторами, оказывающими прямое или двоякое действие наангиогенез, существует ряд факторов, обладающих выраженным супрессорным влиянием.

Физиологическая роль эндогенных ингибиторов, к сожалению,до конца не выяснена. Они могут находиться как в матрикс-ассоциированной,так и в растворимой формах. Наиболее важными среди них являются тромбоспондины и ангиостатин.Говоря об антиангиогенных медиаторах, следует сказать, что выяснениезнаний о механизмах развития и прогрессии злокачественных новообразований легло в основу разработки методов лечения, основанных на ингибировании неоангиогенеза, в том числе и при гепатоцеллюлярном раке [133, 194].Биологические составляющие звеньев молекулярных механизмов васкуляризации являются источниками для определения маркеров прогрессирования заболевания и развития таргетной лекарственной терапии в онкологии. Действительно, блокирование различных этапов регуляторного действия конкретных35факторов роста в процессе онкогенеза – одно из перспективных направленийантиангиогенной противоопухолевой таргетной терапии [4].Таким образом, ангиогенез играет важную роль на всех этапах развитияопухолей: с начальных стадий и до развития метастазов.

Процессы неоваскуляризации в ткани опухоли обеспечивают две основные функции. Во-первых,сосуды обеспечивают поступление питательных веществ и кислорода, необходимых для роста опухоли, и соответственно удаление продуктов метаболизма.Во-вторых, новообразование сосудов способствует поступлению опухолевыхклеток в общий кровоток и тем самым развитию метастазов.

Ангиогенез вткани гепатоцелюлярного рака обусловлен взаимодействием множества проангиогенных и противоангиогенных факторов.Морфологическим показателем выраженности процессов ангиогенезаявляется плотность микрососудов, выявляемых иммуногистохимическими методами. Повышение степени злокачественности ГЦР сопровождается изменениями ее васкуляризации и сочетается с прогрессирующим увеличением доликрови, поступающей по печеночной артерии, и соответственно уменьшениемпритока по системе воротной вене в процессе.

При этом морфологическаяплотность микрососудов рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия для определения прогноза заболевания, а также при разработке таргетных антиангиогенных препаратов и оценке эффективности проводимой терапии. Именно это, на наш взгляд, является основной причиной поиска эффективных показателей выраженности процессов ангиогенеза в новообразованиях печени на дооперационном этапе, в частности, при использовании компьютерной томографии.36Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Характеристика клинических наблюденийРабота основана на клинико-морфологических сопоставлениях, выполненных у 85 больных (43 мужчины и 42 женщины в возрасте 15-83 лет) очаговыми заболеваниями печени, находившихся на лечении и оперированных вИнституте хирургии имени А.В.Вишневского в 2007-2014 гг. на базе отделалучевых методов диагностики и лечения, отдела абдоминальной хирургии иотдела патологической анатомии.По данным рентгенологического и последующего морфологическогоанализа операционного материала, 30 больных (9 мужчин и 21 женщина в возрасте 17-68 лет, средний возраст 39,1±2,4 лет) из общего числа обследованныхимели очаговую узловую гиперплазию (ОУГ), при этом по 1 узлу в печениимели 26 пациентов, 3 пациента по 2 узла и 1 имел 4 узла (табл.1).

Дальнейшему анализу подверглись 36 узлов ОУГ. Во всех случаях отсутствовалирентгенологические и морфологические признаки цирротического пораженияпечени.У 55 больных (34 мужчин и 21 женщины в возрасте 15-83 лет, среднийвозраст 54,5±2,3 г) был диагностирован гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), приэтом у 16 пациентов (8 мужчин и 8 женщин в возрасте 27-75 лет, средний возраст 58,9±3,9 г) установлен высокодифференцированный (ВД), у 33 (23 мужчин и 10 женщин в возрасте 15-83, средний возраст 52,9±3,2 г) - умереннодифференцированный (УД), у 6 (3 мужчин и 3 женщин в возрасте 38-65 лет,средний возраст 51,2±4,1 г) - низкодифференцированный (НД) вариант ГЦР.

Вгруппе ВД ГЦР 12 пациентов имели в печени по 1 узлу, 3 по 2 узла и один пациент имел 3 узла ГЦР. В группе УД ГЦР 31 пациент имел по 1 узлу, 1- 2 узлаи один пациент имел 4 узла ГЦР. Все больные с НД ГЦР имели по 1 опухолевому узлу.В зависимости от размеров по наибольшему диаметру среза все образования делили на группы: малые (диаметром до 5 см), средние (от 5 см до 10см) и большие (более 10 см) (табл.

1).37Таблица 1. Характеристика больных с ОУГ и ГЦРНозологияПол- мужчины- женщиныКоличество узлов общееКоличество узлов по размеру- малые- средние- большиеКоличество узлов ГЦР по степени гистологической дифференцировки- высокодифференцированный- умереннодифференцированный- низкодифференцированныйОУГГЦР9213634216418180172423-213762.2 Методика компьютерно-томографического исследованияНа дооперационном этапе всем больным проводилась спиральная компьютерная томография (КТ) с болюсным контрастным усилением (по четырёмфазам исследования) на аппарате Philips Brilliance CT64. Исследования проводились совместно с сотрудниками отдела лучевых методов диагностики и лечения Института хирургии им. А.В.

Вишневского (зав. дмн Г.Г. Кармазановский). Предварительно пациенты были информированы о целях и характереисследования. Перед проведением исследований была изучена история болезни каждого пациента и собран аллергоанамнез.Исследование проводилось по классической методике сканирования органов брюшной полости с учетом массы пациента. Сканирование выполняласьв положении пациента лёжа на спине с запрокинутыми за голову руками и призадержке дыхания в фазу вдоха.

Зона исследования находилась в диапазоне отуровня максимального стояния купола диафрагмы до крыльев подвздошныхкостей.После нативного сканирования выполнялось исследование с контрастным усилением. Использовались неионные контрастные средства с содержанием йода 350мг/мл. Инъекцию контрастного препарата проводили с помо-38щью двухголовчатого автоматического инъектора Opti Vantage DH (Mallinckrodt; Inc.) через катетер, установленный в кубитальной вене, в объеме 100 млсо скоростью 4 мл/сек. Сразу после инъекции контрастного препарата вводили50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида со скоростью 4 мл/сек.

Для запуска сканирования использовался программный пакет «погоня за болюсом» bolustracking. Локатор определения степени контрастирования устанавливали нанисходящей аорте на 2 см ниже бифуркации трахеи, порог КТ плотности составлял 130 ед.Н. Для получения артериальной фазы сканирование начиналина 10 секунде, венозной – на 30 секунде с момента достижения пороговогоконтрастирования аорты. Отсроченная фаза проводилась на 4-5 минутах послевведения контрастного препарата.Постпроцессинговую обработку проводили с использованием программного обеспечения Brilliance Portal (Philips Medical Systems (Cleveland)).На компьютерных томограммах анализировали следующие параметрыопухолевых узлов: количество в печени, локализация, наличие ножки, выраженность контура (выражен, не выражен), мнение о котором складывалось ввизуальном соотношении таких параметров как выраженность (контрастность)и четкость границы, в том числе наличие капсулы, а также ее протяженностьпо контуру узла; характер контрастирования образования (гомогенность илимозаичность паренхимы узла), равномерность распределения контрастноговещества в ткани узла.

Производили измерения наибольшего диаметра срезаузла, а также его площадь на этом уровне. По томограммам в артериальнуюфазу определяли наличие, диаметр и количество собственных артериальныхпитающих сосудов узла, а также в его структуре. Отмечали также наличиевключений в паренхиме узлов: участков некроза, кровоизлияний, обызвестления, склероза, в том числе рубца.На полученных томограммах для оценки интенсивности контрастногоусиления в каждую фазу сканирования определяли денситометрические показатели зоны ткани опухолевых узлов, в которые не включались кровеносныесосуды, желчные протоки и кальцинаты, а также показатели паренхимы пече-39ни.