Автореферат (Туберкулез у детей, больных ВИЧ-инфекцией (распространенность, особенности клинических проявлений, диагностика, лечение, профилактика)), страница 7

Химиотерапию тремя противотуберкулезнымипрепаратами (ПТП) основного ряда без рифампицина и без инъекционногопрепарата получали 35,6% больных (3 режим ХТ). Однако ХТ тремя препаратамине всегда была успешной – в 7,3% случаев отмечено обострение туберкулезногопроцесса. Длительность химиотерапии у детей, вошедших в исследование,составила в среднем 10,6 ± 2,4 месяцев.

Нужно отметить, что в 2,9% случаевпосле завершения 6-8 месячного основного курса химиотерапии в течение первыходного-двух лет отмечен рецидив заболевания.Следовательно, при активном туберкулезном процессе назначение трехПТП без рифампицина, а также длительность основного курса лечения менее 12месяцев являются недостаточно эффективными.Ограничения включения рифампицина в режим ХТ было связано с тем, чтоподавляющее большинство детей (89,3%) до назначения противотуберкулезноголечения уже получали АРВТ, в схему которой, входили ингибиторы протеазы(лопиновир/ритонавир), реже препараты группы ННИОТ (невирапин, эвафиренз),не рекомендуемые для лечения в сочетании с рифампицином.

Рифабутинполучали 7,2% детей. Ограничения назначения рифабутина были связаны нетолько с возрастом больных (инструкция к препарату), но и наличием у нихсимптомов и заболеваний, ограничивающих применение препарата: хроническийгепатит С и В (6,9%), изменения в гемограмме в виде анемии, лейкопении итромбоцитопении (44,8%).По нашим наблюдениям рифабутин вызывал неблагоприятные побочныереакции у трети больных (27,6%) в виде лейкопении (менее 3,0×10³/мкл),36появляющейся при исходном содержании лейкоцитов в периферической крови4,5-4,0×10³/мкл, тромбоцитопении (менее 100 ×10³/мкл); увеличения ферментовпечени (АЛТ, АСТ) – в 13,8% случаев.В этой связи возникает необходимость в трети случаев говорить обиндивидуализации режима химиотерапии у детей, больных туберкулезом,сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в том числе с учетом проводимой ВААРТ.Важным компонентом лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекциейявлялась АРВТ, которую не получали лишь 10,7% детей больных туберкулезом,сочетанным с ВИЧ-инфекцией (отказы родителей и отсутствие показаний).

Довыявления туберкулеза длительно АВРТ получали треть больных. Доля детей,которым назначены антиретровирусные препараты после начала химиотерапии поповоду туберкулеза, составила 22,3%. В результате анализа установлено, чтоАРВТпредупреждаетразвитиедиссеминированныхигенерализованныхпроцессов у больных ВИЧ-инфекцией детей.

Так, диссеминированные игенерализованные процессы выявляли только у детей, не получавших АРВТ довыявления туберкулеза. На фоне АРВТ туберкулез в фазе обратного развитиявыявляли чаще, чем у детей, не получавших АРВТ - 16,6% и 8,7% соответственно(ОШ=3,85; 95% ДИ 1,65-8,7). АРВТ способствовала более благоприятномутечению ВИЧ-инфекции с быстрым снижением ВН и повышения CD4 лимфоцитов в периферической крови. Через три месяца комплексного лечениядоля детей с ВН ниже порога чувствительности теста увеличилось в 2 раза посравнению с исходной - с 34,5% до 68%.

После 6 месяцев терапии ВН снизиласьдо неопределяемого уровня у всех больных, за исключением одного ребенка, неполучавшего АРВТ (отказ родителей). Иммунологическая эффективность леченияВИЧ-инфекции (повышение CD4-лимфоцитов более чем на 30% от исходногоуровня через 6 месяцев от начала лечения) была достигнута уже через 3 месяцакомплексного лечения: количество CD4 - лимфоцитов увеличилось на 40% отисходного уровня (до лечения медиана = 251 клеток/мкл, через 3 мес. лечения –медиана = 353 клетки/мкл). Через 6 месяцев химиотерапии и АРВТ медиана CD4лимфоцитов составила 511 клеток в 1 мкл.37На фоне адекватной комплексной терапии больных туберкулезом,сочетанным с ВИЧ-инфекцией, достаточно быстро наступала положительнаяклинико-рентгенологическая динамика на фоне восстановления иммуннойфункции организма.На фоне восстановления иммунитета в результате АРВТ синдромвосстановления деятельности иммунной системы (СВИС) отмечали в 10%случаев.Нужно отметить, отсутствие АРВТ не препятствует клиническомуизлечению туберкулезного процесса при исходном умеренном снижении CD4лимфоцитов, однако ухудшает течение ВИЧ - инфекции с прогрессированием ВНи падением количества CD4-клеток, что в конечном результате не приводит кблагополучному исходу основного заболевания.Таким образом, режимы химиотерапии необходимо определять на основеобщих принципов - чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам,риска развития множественной лекарственной устойчивости МБТ, но с учетомвышеизложенных особенностей течения туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией,возможных нежелательных реакций в результате взаимодействия лекарственныхпрепаратов.

Основная задача сделать его оптимальным по эффективности ибезопасности.Выводы:1. Показатель регистрируемой заболеваемости туберкулезом детей с ВИЧинфекцией в России в десятки раз (в 37 раз в 2012 г.) превышает показательзаболеваемостидетейбезВИЧ-инфекции.Распространентуберкулезпреимущественно у детей в возрасте 0-7 лет (63,3%); 80% - 98% детей ссочетаннойинфекцией,состоящихнаучетевпротивотуберкулезныхорганизациях, наблюдаются как больные с поздними стадиями ВИЧ-инфекции.2. У детей с ВИЧ-инфекцией туберкулезный процесс протекает болеетяжело: с острым и подострым началом заболевания (р < 0,001), с преобладаниемв клинической картине выраженного интоксикационного синдрома (р < 0,01); с38наклонностью к прогрессированию (р < 0,001), генерализации (ОШ=2,5; p < 0,05)и хроническому течению (ОШ= 3,1; p < 0,05).3.

Клинико-рентгенологические проявления туберкулеза зависят от стадииВИЧ-инфекции: на ранних стадиях (3, 4А) в структуре клинических форм (как и удетей без ВИЧ-инфекции) преобладает туберкулез ВГЛУ (73,7%, p > 0,05). Напоздних стадиях (4Б, 4В) уменьшается доля больных туберкулезом ВГЛУ, в 3,8раза увеличивается доля больных с диссеминированным (генерализованным) и в2,2 раза с осложненным туберкулезом (p < 0,001).4. Распространенность и тяжесть туберкулезного процесса зависят отстепенииммуносупрессии.ПриколичествеCD4-лимфоцитовболее500 клеток/мкл (более 25%) туберкулез чаще ограниченный с поражением ВГЛУ(81,5%); при исходном количестве CD4 - лимфоцитов менее 200 клеток/мкл(менее 15%) доля больных с туберкулезом ВГЛУ уменьшается в 5 раз (15,8%),доля больных с диссеминированными процессами увеличивается в 20 раз (50,0%);риск развития диссеминированного туберкулеза возрастает при снижении CD4менее 350 клеток/мкл или менее 20%.5.

Вторичные заболевания и клинические проявления ВИЧ-инфекциидиагностированы у 42,2% больных. Частота их увеличивается с возрастом детей с54,4% в 0-2 года до 89,7% в 7-14 лет (ОШ=8,0; p < 0,05). Наличие синдромовВИЧ-инфекции (гематологического - 31,9%, дисбиоза кишечника - 15,1%)ограничивает применение стандартных режимов химиотерапии.6. УбольныхВИЧ-инфекциейдетейтуберкулезрежевыявляютпрофилактически (47,0%), чем у детей без ВИЧ-инфекции (77,4%; р < 0,001).Чувствительность к туберкулину отрицательная у трети (35,2%) пациентов изависит от степени иммунодефицита. При количестве CD4 - лимфоцитов менее200 клеток/мкл (менее 15%) частота положительных реакций на туберкулин непревышает 13,4%, тогда как при CD4 более 500 клеток/мкл (более 25%) сопоставима с таковой у детей без ВИЧ-инфекции (86,4%, 99,0%; p > 0,05).7.

Доля положительных реакций на пробу с аллергеном туберкулезнымрекомбинантным уменьшается с 89,5% при CD4 более 500 клеток/мкл (более3925%) до 14,3% при CD4 менее 200 клеток/мкл (менее 15%), становясьнеинформативной.8. Вакцинация БЦЖ в периоде новорожденности детей, рожденных отженщин с ВИЧ-инфекцией, но не инфицированных ВИЧ, снижает в 4 раза риск ихзаболевания туберкулезом в раннем возрасте (ОШ=4,0; р < 0,05); предполагаетболее благоприятное его течение (ОШ=1,83; р < 0,05), в 4 раза снижает рискразвитиядиссеминированноготуберкулезаитуберкулезногоменингита(ОШ=3,78;р < 0,05).

Поствакцинный (БЦЖ) иммунитет (по пробе Манту с 2ТЕ)выявляют у 71,0% привитых при наличии рубчиков в 77,5% случаев как и уздоровых детей (80,0% и 83,0% соответственно; р > 0,05).9. Вакцинация БЦЖ детей, больных ВИЧ-инфекцией, не снижает рискразвитиядиссеминированныхпроцессов:ихдолясоставиласредивакцинированных 28,9% и 20,3% – среди не вакцинированных (р > 0,05), в томчисле и у детей раннего возраста (4,4% и 4,7%; р > 0,05). Поствакцинный (БЦЖ)иммунитет определяется лишь у трети (29,7%) привитых на фоне формированиярубчикав76,9%случаев.ВакцинацияБЦЖотносительнобезопасна:генерализованная БЦЖ - инфекция отмечена у одного больного (0,76%).

АРВТснижает иммунный ответ на вакцину БЦЖ: реакции на туберкулин были толькосомнительные в 20% случаев.10. Индивидуализация режимов химиотерапии у трети больных диктуетсяограничением применения рифампицина (89,3% получали АРВТ, включаяВААРТ) и рифабутина (нежелательные реакции возникали в 27,6%).