Автореферат (Туберкулез у детей, больных ВИЧ-инфекцией (распространенность, особенности клинических проявлений, диагностика, лечение, профилактика))

На правах рукописиКЛЕВНО НАДЕЖДА ИВАНОВНАТУБЕРКУЛЕЗ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ(распространенность, особенности клинических проявлений,диагностика, лечение, профилактика)14.01.16. – ФтизиатрияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква, 2015Работа выполнена в НИИ фтизиопульмонологииГБОУ ВПО ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВА Минздрава РоссииНаучный консультант:доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина АлександровнаОфициальные оппоненты:Чугаев Юрий Петрович - доктор медицинских наук, профессор, профессоркафедры фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии ГБОУ ВПО«Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России.Демихова Ольга Владимировна - доктор медицинских наук, профессор,заместитель директора по научной работе, заведующая клинико-диагностическимотделом ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»ФАНО России.Морозова Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор,заведующая кафедрой фтизиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовскийгосударственный медицинский университет имени В.

И. Разумовского»Минздрава России.Ведущее учреждение: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательскийинститут фтизиопульмонологии» Минздрава России.Защита состоится «___» ________ 2015 г. в ___ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.06 при ГБОУ ВПО «Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» МинздраваРоссии по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.

2.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»Минздрава России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский пр., д.49 и на сайтеПервого МГМУ им. И.М. Сеченова: http://www.mma.ru/.Автореферат разослан «_____» _________________ 2015г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук,профессорАбдураимов Адхамжон Бахтиерович2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность работыВ настоящее время Всемирная организация здравоохранения и ОрганизацияОбъединенных Наций объявили туберкулез и ВИЧ-инфекцию взаимосвязаннымиглобальнымипроблемамиразрушительногодействия,требующиминезамедлительного вмешательства [WHO Report, 2013 (Geneva), 2013; ЮНЭЙДСReport, 2013 (ЮНЭЙДС/JC2417R)].

Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией средивторичных заболеваний занимает первое место и составляет 30 – 50% случаев, асмертность от него достигает 43% – 89% [О.Б. Нечаева и соавт, 2005, 2014;О.П. Фролова и соавт., 2009, 2012; В.В. Покровский, 2013].Все чаще в эпидемический процесс, как по ВИЧ-инфекции, так и потуберкулезу,вовлекаютсяженщины,преимущественномолодого(репродуктивного) возраста [М.В. Шилова, 2008; О.Б.

Нечаева, Н.В. Эйсмонт,2012], что приводит к увеличению числа детей, рожденных больными ВИЧинфекцией женщинами. В настоящее время в мире зарегистрировано более 30млн лиц с ВИЧ-инфекцией, из которых более 40% – женщины, и их доляпостоянно увеличивается.В Российской Федерации показатель заболеваемости ВИЧ-инфекциейдетей 0-14 лет на 100 тыс. детей соответствующего возраста увеличился на 28% –с 2,6 в 2005 г. до 3,5 на 100 тыс. в 2012 г. [О.Б. Нечаева, 2012], более 90% которыхзаболели вследствие перинатальной трансмиссии ВИЧ от матери - ребенку[В.Н. Садовникова, 2010].Риск заболевания туберкулезом детей с ВИЧ-инфекцией значительноувеличивается и может быть в 100 - 200 раз выше, чем детей без ВИЧ-инфекции[D.E.

Snider et al., 1988].В России ежегодно выявляют более 3000 детей, больных туберкулезом[Аналитический обзор основных показателей по туберкулезу, используемых вРоссийской Федерации и в мире, 2013; В.А. Аксенова и соавт., 2014]. Доля детей,3больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, составляет 1,3% – 1,5%случаев от всех заболевших туберкулезом детей этого возраста (среди детей 15-17лет – 0,2%). Однако заболеваемость туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией детейв 40 раз больше, чем заболеваемость детей в среднем по России [О.Б. Нечаева,2012]. Ожидаемый прогноз по распространению туберкулеза среди больных ВИЧинфекцией в России неблагоприятный [О.П.

Фролова и соавт., 2001, О.Б. Нечаева,2014], что определяет изучение проблемы сочетанной инфекции - ВИЧ/туберкулез весьма актуальной, в том числе и у детей.У больных ВИЧ-инфекцией детей особенности течения туберкулеза донастоящеговременинеизучены.Взарубежнойлитературеимеютсянемногочисленные публикации по сочетанной патологии у детей, проживающих,преимущественно, в Южно-Африканском регионе (на примере 10-50 пациентов).В отечественной литературе представлены единичные исследования, главнымобразом,повопросувакцинацииБЦЖдетей,рожденнымиВИЧ-инфицированными женщинами [О.П. Фролова и соавт., 2007; Ф.А. Батыров исоавт., 2009; Е.Б.

Васильева, Н.Д. Шибакова, 2010; Н.В. Эйсмонт и соавт., 2014].Изучение влияния ВИЧ-инфекции на течение туберкулеза, позволитоптимизировать диагностику, лечение и профилактику туберкулеза у детей,больныхВИЧ-инфекцией,чтоявляетсяприоритетнымнаправлениемфтизиопедиатрии.Цель исследованияНаучнообосноватьиразработатькомплексмерпоповышениюэффективности противотуберкулезной помощи детям, больным ВИЧ-инфекцией,путем изучения особенностей клинических и эпидемиологических проявленийтуберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.Задачи исследования1. Провести анализ распространенности туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией, среди детей 0-14 лет в Российской Федерации на основании данныхформ государственного статистического наблюдения.42. Выявить особенности течения туберкулеза у детей, больных ВИЧинфекцией.3.

Дать характеристику течения туберкулезного процесса в зависимости отклинической стадии ВИЧ-инфекции и содержания CD4 - лимфоцитов впериферической крови детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией.4. Изучить клинические проявления ВИЧ-инфекции у детей больныхтуберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.5. Проанализировать методы выявления и диагностики туберкулеза у детей,больныхВИЧ-инфекцией,оценитьэффективностьприменениякожныхиммунологических проб на разных стадиях ВИЧ-инфекции.6. Оценитьэффективностьибезопасностьпрофилактическихпротивотуберкулезных мероприятий у детей, рожденных от женщин, больныхВИЧ-инфекцией.7.

Изучитьсхемыпротивотуберкулезноголечениядетейбольныхтуберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, определить наиболее эффективныеи безопасные режимы химиотерапии в сочетании с антиретровируснымипрепаратами.8. Разработать тактику диагностики и методику химиопрофилактикитуберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, с учетом клинических ииммунологических стадий заболевания.Научная новизнаВпервые комплексно изучена проблема туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией, у детей в возрасте 0-14 лет.Проведен анализ распространенности туберкулеза у детей с ВИЧинфекцией в России в целом и по отдельным регионам.Выявлены особенности проявлений туберкулеза у детей, больных ВИЧинфекцией, установлена зависимость тяжести туберкулезного процесса от стадииВИЧ-инфекции и степени иммунодефицита.5Предложен дифференцированный подход к выявлению и диагностикетуберкулеза у детей с ВИЧ - инфекцией с учетом стадии ВИЧ-инфекции истепени снижении количества CD4 - лимфоцитов в периферической крови.Подтвержденаклиническаяииммунологическаяэффективностьпротивотуберкулезной вакцинации детей, рожденных от женщин, больных ВИЧинфекцией, неинфицированных ВИЧ.Определены показания для назначения превентивной противотуберкулезнойтерапии больным ВИЧ-инфекцией детям.Оценена положительная роль антиретровирусной терапии (АРВТ) впредупреждении диссеминированных форм туберкулеза у детей с ВИЧинфекцией.Обосновано применение не менее чем у трети детей больных туберкулезом,сочетаннымсВИЧ-инфекцией,индивидуальныхсхемхимиотерапиивкомбинации с антиретровирусными препаратами.Доказано прогностическое значение снижения CD4 - лимфоцитов менее 350клеток/мклилименее20%(доляотчислалимфоцитов)вразвитиидиссеминированных туберкулезных процессов.Практическая значимость работыНа основе изучения клинических проявлений туберкулеза при сочетании сВИЧ-инфекцией:– определеныкритериирискаразвитиядиссеминированныхформтуберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией;– разработан алгоритм диагностики туберкулеза у детей на поздних стадияхВИЧ-инфекции;– определены показания и предложены режимы превентивного лечениялатентной туберкулезной инфекции и химиопрофилактики туберкулеза у детей,больных ВИЧ-инфекцией;– доказана необходимость ранней вакцинации против туберкулеза детей,рожденных от больных ВИЧ-инфекцией матерей, неинфицированных ВИЧ;6– установлена низкая эффективность вакцинации против туберкулеза детей,инфицированных ВИЧ;– разработаныкритерииназначенияиндивидуальногорежимахимиотерапии;– показана значимость своевременно начатой АРТ в предупреждениидиссеминированных форм туберкулеза и эффективности ее в комбинированномлечении детей, больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.Усовершенствованиедиагностическихипрофилактическихпротивотуберкулезных мероприятий у детей, больных ВИЧ-инфекцией, будетспособствовать более раннему выявлению туберкулеза и предупреждениюразвитиядиссеминированныхегоформ,повышениюэффективностипротивотуберкулезной помощи детям с ВИЧ-инфекцией в целом.Основные положения, выносимые на защиту:1.

Среди детей 0-14 лет, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, преобладают дети возрастной группы 0-7 лет. Распространенностьтуберкулеза у детей 0-14 лет на поздних стадиями ВИЧ-инфекции (4Б, 4В, 5) в 6-8раз выше, чем среди всех детей, больных ВИЧ-инфекцией.2. Клинические и рентгенологические проявления туберкулеза у детей сВИЧ-инфекцией зависят от стадии ВИЧ - инфекции и количества CD4 лимфоцитоввпериферическойкрови.ВИЧ-инфекциянеоказываетсущественного влияния на течение туберкулезного процесса при количестве CD4- лимфоцитов более 500 клеток/мкл или более 25%.3.

Клинические проявления и вторичные заболевания ВИЧ-инфекцииограничивают применение стандартных режимов химиотерапии детей, больныхтуберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.4. Отрицательные реакции на туберкулин и аллерген туберкулезныйрекомбинантный более чем у трети больных (35,2%) не позволяет в большинствеслучаеввыявлятьтуберкулезубольныхВИЧ-инфекциейдетей,при7профилактических обследованиях. При количестве CD4 - лимфоцитов менее 350клеток/мкл или менее 20% пробы становятся неинформативными.5. ВакцинацияБЦЖдетей,рожденныхбольнымиВИЧ-инфекциейженщинами, но неинфицированных ВИЧ, безопасна и эффективна.

ВакцинацияБЦЖ детей, инфицированных ВИЧ, относительно безопасна и малоэффективна.АРВТ снижает иммунологический ответ на вакцинацию БЦЖ.6. Комплексное лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, в трети случаев требует индивидуализации режимов химиотерапии.АРВТ является эффективным компонентом комплексного лечения. Превентивнаятерапия туберкулезной инфекции является эффективным методом профилактикитуберкулеза, при назначении которой целесообразно учитывать все факторыриска развития туберкулеза, в том числе степень иммуносупрессии.Реализация результатов работыВ рамках реализации Государственного контракта от 31.10.2011 N К-32НИР/114-14подготовленпроектприказаМинистерстваздравоохраненияРоссийской Федерации о внесении изменений и дополнений в приказМинздравсоцразвития РФ от 31.01.2011 N 51н «Об утверждении национальногокалендаря профилактических прививок и календаря профилактических прививокпо эпидемическим показаниям».Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрефтизиопульмонологиииторакальнойхирургииПервогоМГМУим.И.М.СеченоваНа базе детского отделения университетской клинической больницыПервого МГМУ им.