Диссертация (Синдром избыточного бактериального роста у больных с бронхиальной астмой), страница 5

Herbst удалось выявить у стерильных животных (лишенныхбактерий кишечника) значительную гиперчувствительность к воздействиюаллергенов, сопровождающуюся увеличением числа Th2-цитокинов и IgE [55, 86,154].Эпидемиологическиеисследованиявыявиликорреляциимеждуизменениями в составе кишечных бактериальных сообществ и развитиемаллергии [16, 30].

Большое значение в развитии аллергической сенсибилизацииотводится снижению Lactobacilli, Bacteroidetes и Bifidobacteria и увеличениюбактерий Сoliform, Clostridia и Enterococci [42, 158, 164].В работе M. Kalliomäki показано, что у детей с БА прослеживается высокаяраспространенность некоторых видов Clostridium difficile и низкое содержаниеBifidobacterium в составе кишечной микрофлоры. Во взрослой популяциирезультаты исследований также подтверждают, что у субъектов, страдающихаллергией и астмой, по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдаютсяизменения в уровнях полезных и потенциально вредных бактерий.

Анализконкретных бактериальных групп позволил A. Hevia и соавт. обнаружить упациентов с астмой значительно более низкие уровни бифидобактерий в целом иB. adolescentis в частности [87].Стремительноразвивающиесяэкспериментальныеиклиническиеисследования свидетельствуют в пользу того, что микробиота кишечникаоказывает существенное влияние на регуляцию и поддержание иммунного ответав легких. Механизм этих реакций представляет собой сложное взаимодействиемножества факторов.

Так, например, установлено, что сигналы, передаваемые отсинантропных бактерий и продуктов их метаболизма, могут взаимодействовать с25TLR, индуцировать эффекторные функции ядерного фактора транскрипции (NFκB), оказывать влияние на дендритные клетки (ДК), регуляторные лимфоциты (Treg), хемокины, цитокины [140]. Каскады запускаемых микрофлорой реакциймогут быть определяющими для типа иммунного ответа бронхолегочной системы[163] (рис. 1).26Рисунок 1. Модель взаимодействия микрофлоры желудочно-кишечноготракта и иммунологического ответа в легких.

Бактерии кишечникаактивируют Toll-подобные рецепторы (TLR), ядерный фактор транскрипции(NF-κB), дендритные клетки (DC), модулируя активность Т-reg-лимфоцитови различных регуляторных цитокинов (ИЛ-10, TNF-α, INF-γ, ИЛ-6).Короткоцепочечныежирныекислоты(КЖК)взаимодействуютэпителиальными и иммунными клетками, способствуя иммунному ответу.с27В литературе большое внимание уделяется влиянию бактериальныхметаболитов, а именно КЖК, на формирование иммунного ответа.

Механизм, спомощью которого КЖК уменьшают гиперреактивность дыхательных путей, доконца не выяснен. В одних работах показано, что КЖК оказывают свое влияниепутем модуляции деятельности ядерного фактора транскрипции и факторанекроза опухоли α. В других исследованиях сделан акцент на том, что КЖКуменьшают стимуляцию рецепторов распознавания антигенных структур (PPR –pattern recognition reseptors) [140, 145]. A. Trompette и соавт. обнаружили, чтосодержание в рационе ферментируемых пищевых волокон повлияло на составмикрофлоры кишечника у лабораторных мышей, изменив соотношение бактерийFirmicutes и Bacteroidetes, и увеличило концентрацию КЖК, в частностипропионата [159].

Мыши, получавшие диету с высоким содержанием клетчатки,были защищены от аллергических реакций [159]. Интересное исследованиеопубликовано группой авторов под руководством B.P. Ganesh и J. Versalovic [66,75]. В своей работе они продемонстрировали взаимодействие КЖК с G-протеинсвязывающими рецепторами нейтрофилов. Обнаружено, что при стимуляцииGPR43-рецепторовуровеньэозинофиловиявлениябронхообструкциипринципиально меньше по сравнению со стимуляцией GPR41. По мнениюисследователей, это связано с повышением продукции провоспалительныхмедиаторов [75, 99]. Еще один механизм действия КЖК, описанный влитературе, – это стимуляция CD4+Foxp3 регуляторных клеток, приводящая куменьшению продукции провоспалительных цитокинов и модулированиюиммунного ответа в сторону Т-хелперов 1-го типа.Также было показано влияние КЖК на изменение уровня цитокинов иослабление экспрессии CD-маркеров на поверхности тканеспецифическихдендритных клеток [117].

Ослабление экспрессии костимулирующих молекул(CD80, CD86, CD40), по мнению авторов, приводило к изменению способностиДК взаимодействовать с регуляторными Т-клетками (Т-reg).Ряд исследований свидетельствует о том, что микробиота кишечникаучаствует в метаболизме (ферментации) такого важного медиатора аллергических28реакций, как гистамин [39, 150]. В тех случаях, когда бактерии, продуцирующиегистамин, превосходят по количеству типы бактерий, разрушающие гистамин,может происходить рост количества гистамина [106, 150]. В условиях измененнойслизистой оболочки кишки не продуцируются в достаточном количествеферменты гистаминаза и диаминоксидаза, метаболизирующие гистамин, что нафоне повышенной проницаемости кишки приводит к всасыванию большогоколичества гистамина, усиливая (возможно, у частибольных) явлениябронхоспазма (рис. 2).Рисунок 2.

Модель иммунного ответа при развитии СИБР. СнижениеэкспрессиибелковпроницаемостиплотныхспособствуютконтактовактивациииповышениекишечнойTh2-клеток;снижениедиаминоксидазы приводит к изменению метаболизма гистамина, усиливая(возможно, у части больных) бронхоспазм.29Наряду с этим имеются данные, что у пациентов с БА снижена активностьфермента гистамин-N-метилтрансферазы, являющегося основным ферментомкатаболизма гистамина в эпителии бронхов. Этот фермент является цитозольнымпротеином, действие которого реализуется внутриклеточно.

Указанные ферментыне конкурируют между собой за гистамин (диаминоксидаза и гистамин-Nметилтрансфераза) и не могут компенсировать друг друга, поэтому общийкатаболизм гистамина значительно снижается, при этом в организме его уровеньповышается [19, 150].Изменения вентиляции и перфузии в легких, возникающие при БА, вносятдополнительный вклад в нарушение состава микрофлоры.

Снижение выведенияСО2иН2изорганизмаможетвызыватьсмещениеокислительно-восстановительного потенциала внутрипросветной среды (Еh), влияющего наинтенсивностьразмноженияразличныхгруппмикроорганизмовинаправленность вызываемых ими биохимических процессов [119]. Известно, чтооблигатныеанаэробыразвиваютсяпринизкомзначенииЕh(0–14),факультативные анаэробы – при Еh 0–30, аэробные микроорганизмы – Еh 11–35,микроаэрофилы – Еh 10–20 [144]. Таким образом, нарушение вентиляционноперфузионных отношений усиливает дестабилизацию микробного сообщества,способствуя активному росту условно-патогенных анаэробов, а в некоторыхслучаях,возможно,являетсятриггеромэтогопроцесса,способствуяпрогрессированию микробиотических сдвигов в кишечнике [171].В литературе приводятся данные о том, что микробиота кишечникавзаимосвязана с естественными биоритмами человека [119].

X. Liang и соавт. наэкспериментальной мышиной модели удалось показать взаимосвязь ритмичноститаксономическогоизобилияфекальноймикробиотывпериодснаибодрствования. Авторы также говорят о том, что микробиота кишечника можетизменять циркадные ритмы человека, влияя тем самым на производство такихнейротрансмиттеров, как серотонин, допамин, мелатонин [119]. В работеJ.E. Gibbs изучалась взаимосвязь циркадных ритмов и иммунного ответа в30бронхолегочнойсистеме,атакжевлияниенатерапевтическийэффектглюкокортикостероидов [80].1.4. Эффект пробиотиков в лечении аллергических заболеваний ибронхиальной астмыОбширные экспериментальные и клинические исследования по изучениювозможного применения пробиотиков с целью предотвращения аллергическихреакций ведутся не только в отношении бронхиальной астмы, но и атопическогодерматита, экземы, аллергического ринита.Точныемеханизмы,лежащиевосновеблагоприятноговлиянияпробиотиков на течение бронхиальной астмы, до конца не выяснены ирассматриваются в основном с позиции их плейотропного действия.

Установлено,что пробиотики могут блокировать адгезию патогенов путем конкуренции за ихрецепторы, продуцировать бактериоцины, органические кислоты, осуществлятьсинтез перекиси водорода и оксида азота [8, 89, 96, 97]. Очень важныйпросветный (люминальный) эффект пробиотических штаммов заключается в ихспособности влиять на рН кишечного содержимого [97]. Они способствуютрегенерации слизистой оболочки, повышая синтез муцина и восстанавливаяплотныемежэпителиальныемиофибриллярныхбелков –контактыокклюдина,засчетактина,увеличениятропомиозинасинтеза[112].Значительным положительным эффектом пробиотиков является улучшениеметаболической активности микрофлоры по производству КЖК. Пробиотическиебактерии усиливают секрецию иммуноглобулина А, снижая уровень IgG,изменяют экспрессию генов Toll-подобных рецепторов, рецепторов нуклеотиднойолигомеризации[112].

Кроме того, пробиотики обладают способностьюмодулировать местные и системные иммунные реакции слизистых оболочек засчет увеличения уровня IL-10, активности дендритных клеток, естественныхкиллеров [112]. Более того, индукция CD4+Foxp3+ регуляторных клетокпробиотиками ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и может31привести к поляризации иммунного ответа от Т-хелперов 2-го типа в сторону Тхелперов 1-го типа [112].B.P. Ganesh и соавт. на мышиной модели астмы показали, что введениеLactobacillus reuteri LGG и Bifidobacterium breve уменьшает гиперреактивностьдыхательных путей, количество воспалительных клеток в бронхоальвеолярномлаваже и легочной ткани.