Диссертация (Синдром избыточного бактериального роста у больных с бронхиальной астмой), страница 2

Все выводы и практическиерекомендации логично вытекают из полученных результатов и соответствуютцели и задачам исследования.Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедрыпропедевтикивнутреннихболезнейлечебногофакультетаСеченовскогоУниверситета 8 февраля 2019г.Личное участие автора в получении результатовАвтором самостоятельно проведен обзор отечественной и зарубежнойлитературы по изучаемой теме и проанализированы результаты клинического илабораторно-инструментальногообследованияпациентов.Личноавторомвыполнен водородный дыхательный тест с лактулозой всем исследуемым,проанализированырезультатыACT-теста.Самостоятельнопроведенастатистическая обработка полученных данных исследования и подготовленыматериалы к публикациям.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует шифру научной специальности 14.01.04 –внутренние болезни.

Формула специальности: Внутренние болезни – областьмедицинской науки, изучающая этиологию, патогенез, семиотику, диагностику,прогнозиисследований:органов:профилактикузаболеванийвнутреннихорганов.Областиизучение этиологии и патогенеза заболеваний внутреннихсердечно-сосудистыхзаболеваний,патологииреспираторного,9желудочно-кишечного тракта, болезни почек, соединительной ткани и суставов вовсем многообразии их проявлений и сочетаний. Диссертация соответствуетформуле специальности и области исследований согласно пункту 12.Объем и структура диссертацииМатериалы диссертации изложены на 106 страницах машинописноготекста.Работахарактеристикавключает:больных,введение,методычетыреглавыисследования,(обзорлитературы,результатысобственныхисследований и общее заключение), выводы и практические рекомендации.Библиографическийуказательсодержит171 источниклитературы(26 отечественных и 145 зарубежных авторов).

Диссертация иллюстрирована12 таблицами, 15 рисунками.10Глава 1. Обзор литературыВ настоящее время большое внимание уделяется изучению микробиомачеловека и его возможной роли в развитии многих заболеваний. Имеютсярезультаты, свидетельствующие о том, что изменение качественного иколичественного состава микрофлоры может лежать в основе восприимчивостиорганизма, хронизации и прогрессирования различных заболеваний, в том числебронхиальной астмы,а такжевлиять на результативность проводимоймедикаментозной терапии.Наиболее интересным и привлекающим внимание исследователей являетсяизменение состава микрофлоры кишечника при различных нозологическихформах.1.1. Микробиота кишечника (формирование)В настоящие время известно, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)содержит большую по количеству, сложную и динамичную популяциюмикроорганизмов, которые оказывают заметное влияние на здоровье человека [1,17, 157].Взаимосвязь кишечной микробиоты и ее хозяина играет ключевую роль всозревании иммунной системы, пищеварении, метаболизме, детоксикации,производстве витаминов, предотвращении адгезии патогенных бактерий и др.

[57,129].Колонизация микроорганизмами начинается во время рождения и всецелозависит от способа родоразрешения. Результаты многих работ свидетельствуют впользу того, что дети, рожденные при помощи кесарева сечения, подвергаютсяболее высокому риску развития астмы и аллергических заболеваний. В качествеосновных бактерий, колонизирующих кишечник, у них выявляют Staphylococcus иCorynebacterium [10, 27, 35, 115, 139]. Спектр бактерий младенцев, появившихсяна свет естественным путем, представлен в основном Escherichia coli, Shigella,11Bacteroides и Bifidobacterium [28, 36, 103, 143]. Существует гипотеза, чтовозможное заселение бактериями происходит еще внутриутробно.

Основаниемдля этого мнения послужило обнаружение небольшого сообщества бактерий,обитающих в плаценте [10, 27, 139]. Однако в данном вопросе исследователизаняливыжидательнуюпозицию,посколькупоканетубедительныхдоказательств, что эти бактерии достигают плода через плаценту [27, 135].В течение первых лет жизни микробиотический состав организма меняется,становясь все более разнообразным [5, 36, 54].

Значимое влияние на микробнуюкомпозицию оказывают регион проживания, особенности рациона, физическаяактивность, прием тех или иных лекарственных препаратов, возраст и пол [6, 29,36, 53, 54, 59, 127]. К 3-летнему возрасту качественный и количественный составмикрофлорыстановитсястабильным,соответствуямикробномусоставувзрослого человека.В 2011 г.

опубликована работа европейских ученых из консорциумаMetaHIT, в которой было показано существование трех типов микробныхсообществ, названных энтеротипами [34]. Эти группы характеризовалисьпреобладанием определенных бактериальных родов: основным в первомэнтеротипе был род Bacteroides, во втором – Prevotella, в третьем доминировалипредставители Firmicutes, включая род Ruminococcus и Faecalibacterium [94].Большинство бактериальных видов в кишечнике человека относятся ктипам Bacteroidetes и Firmicutes, в меньших количествах присутствуютпредставители Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia иCyanobacteria[94].Основная,илирезидентная,микрофлоракишечникапредставлена бифидо- и лактобактериями, бактероидами.

Сопутствующая, илифакультативная, флора содержит кишечную палочку, энтерококки и пептококки.Остаточная микрофлора представлена дрожжеподобными грибами, бациллами,клостридиями,протеем,патологическихсостоянияхкоторыеилимогутпоявлятьсяприменениинекоторыхприразличныхлекарственныхпрепаратов [94, 96]. В пристеночной флоре бактерий значительно больше, чем впросвете кишки.12Микробный состав тонкой и толстой кишки строго специфичен иотличаетсямеждусобой,позволяякаждомумикробномусообществусуществовать изолированно [96]. В тонкой кишке бактерий значительно меньше,чем в толстой кишке, а доминирующая популяция представлена аэробами,значительно меньшую долю составляют строгие и факультативные анаэробы.Толстая кишка населена преимущественно анаэробами, в меньшем проценте –строгими факультативными аэробами [34, 50].Комменсальная микробиота находится в постоянном взаимодействии симмунной системой, обучая иммунные клетки реагировать на антигены.Макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, а также другие типы клеток,включаяэпителиальные,находятсявтесномконтактесмикробиотой,экспрессируя мембранные и внутриклеточные белки, распознающие антигены.Активация сигнала с вовлечением Toll-подобных рецепторов (TLR), лектинов Cтипа, рецепторов домена нуклеотидной олигомеризации, ретиноевой кислоты ирецепторов, связанных с G-белками (GPR), происходит в ответ на микробныемолекулы,включаялипотейхоевуюфлагеллин,кислоту,липополисахарид,N-ацетилглюкозаминипептидогликаны,двухцепочечнуюрибонуклеиновую кислоту [4, 120, 145].

Стимуляция различных подтипов GPRпроисходит в основном под влиянием основных метаболитов микрофлоры –короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) [140, 145]. Было идентифицированопо крайней мере три GPR, которые обладают способностью связываться с КЖК:GPR41 (или FFAR3), GPR43 (или FFAR2) и GPR109A [72]. Первые два активноэкспрессируются на поверхности полиморфноядерных клеток и макрофагов.Высокое биологическое разнообразие микроорганизмов кишечника способствуетадекватному производству КЖК, индуцирует иммунные регуляторные пути испособствуетбиологическоепротивовоспалительномуразнообразиеответумикроорганизмов[32].Напротив,кишечниканизкоесвязаносуменьшением производства КЖК, что приводит к сдвигу в сторону Т-хелперов 2го типа и формированию провоспалительного иммунного ответа [117].13Типыисоотношенияиммуноопосредованногобактерий,заболевания,покакоторыедоконцазащищаютневыяснены.отВисследовании, проведенном канадскими учеными с участием более 300 детей,показано,чтоснижениеотносительнойчисленностиFaecalibacterium,Lachnospira, Rothia и Veillonella в раннем детстве связано с ростом риска развитияастмы, а повышенное соотношение Enterobacteriacea и Bacteriodes ассоциируетсяс пищевой сенсибилизацией [33].

В других работах также прослеживаетсякорреляция низкого разнообразия микробиома толстой кишки в младенчестве иразвития бронхиальной астмы в детском возрасте [30, 107].В работе Б. Финлей (B.Finlay) была показана связь между высокимсодержанием Faecalibacterium prausnitzii, уменьшением уровней КЖК (а именнобутирата и пропионата) и развитием атопической экземы в разных возрастныхгруппах [33].Таким образом, кишечная микробиота активно участвует в процессеиммунных реакций, регулируя и формируя типы иммунного ответа.1.2. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке какпроявление нарушения состава микрофлорыРаспределение микроорганизмов в кишечнике неравномерное. Тонкаякишка в норме имеет очень малую бактериальную обсемененность [34].Дистальные ее отделы (подвздошная кишка) являются переходной зоной междумалыми популяциями аэробных бактерий проксимального отдела тонкой кишки игустонаселенными популяциями анаэробных микроорганизмов в толстой кишке[94, 96].В проксимальных отделах тонкой кишки содержание бактерий в норме непревышает 103–104 КОЕ/мл.

По данным исследования еюнального аспирата, всоответствии с определенными энтеротипами могут преобладать Prevotella,14Ruminococcus или Bacteroides [34]. Наличие этих микроорганизмов не зависит отвозраста, индекса массы тела и пола [50].Нарушение качественного и количественного состава микрофлоры тонкойкишки при увеличении числа нормальных и/или условно-патогенных бактерийспособствует развитию СИБР. Общепринято, что при избыточном бактериальномросте в аспирате тонкой кишки выявляется >105 КОЕ/мл нормальных и/илиусловно-патогенных бактерии [43, 45].Существует ряд защитных механизмов, предотвращающих развитие СИБР.Это в первую очередь секреция соляной кислоты в желудке, перистальтикакишечника, адекватное функционирование илеоцекального клапана, наличиеиммуноглобулинов в слизистой оболочке кишки, а также бактериостатическиесвойства секретов поджелудочной железы и желчи [13, 38, 52].Причины развития СИБР могут быть совершенно разными и не всегдаполностью понятными [13, 14, 17, 67, 83, 142].