Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 11

Диагноз цирроза печени61устанавливался на основании выявления синдрома ПГ (расширение венпереднейбрюшнойспленомегалия,стенки,асцитрасширение(физическоевенпортальнойобследование,УЗИ/КТ),системы,наличиеварикозно-расширенных вен пищевода и желудка (ЭГДС)), синдромапеченочно-клеточнойнедостаточности(желтуха,снижениеуровнейальбумина, протромбинового индекса, холинэстеразы) и ПЭ (астериксис,инверсия сна, проба Рейтана, психические нарушения). В ряде случаевдиагноз был подтвержден данными биопсии (16/322, 5%) и/или эластометриипечени (119/322, 37%). У пациентов с HCV-ЦП тяжесть поражения печениоцениваласьвсоответствиисошкалойChild-Pugh,дополнительнорассчитывался индекс MELD.Критерии исключения из исследования были следующие: наличиедругойпричиныхолестатическогохроническогопоражениязаболеванияпеченипечени,(первичныйабилиарныйименноцирроз,первичный склерозирующий холангит), аутоиммунного гепатита, болезниВильсона, активной HBV-инфекции (исключались пациенты с наличиемHBsAg в сыворотке крови), сочетанной дельта-инфекции, метастатическогопоражения печени, паразитарной инвазии (эхинококкоз печени).

Такжекритериями исключения были беременность и перенесенная трансплантацияпечени. Допускались к исследованию пациенты с сочетанной латентнойHBV-инфекцией (наличие изолированных HBcorAb сумм в сыворотке крови)и пациенты с реконвалесценцией после острого гепатита В.У всех пациентов оценивалась длительность инфекции и возраст вмоментзаражения.Заначалоинфицированияпринималсяэпизодгемотрансфузии, инъекционной наркомании или донорства в анамнезе.

Приотсутствии этих факторов учитывалось первое указание в анамнезе наинвазивнуюпроцедуру–операцию,татуировку,стоматологическоевмешательство. Прием алкоголя считался значимым при указании в анамнезена наличие токсического фактора в гепатотоксических дозах (более 40 г/сут).У всех пациентов оценивались компоненты метаболического синдрома,62включая ИМТ и нарушения углеводного обмена (СД 2 типа, нарушениетолерантности к глюкозе, у части пациентов рассчитывался индексинсулинорезистентности HOMA-IR).Проведение иммуносупрессивной терапии по поводу сопутствующейпатологии(ревматоидныйартрит,бронхиальнаяастма,системнаясклеродермия, хронический гломерулонефрит и др.) или по поводу HCVассоциированного КГВ учитывалось у больных, принимавших препараты симмунодепрессивнымдействием(преднизолон/метилпреднизолон,циклофосфан, метотрексат, ритуксимаб, плаквенил, химиотерапия по поводуонкологических заболеваний) на протяжение не менее трех месяцев.

Прианализе факторов риска иммуносупрессивное лечение учитывалось, еслитерапия проводилась до наступления определенного исхода – цирроза,декомпенсации цирроза или развития ГЦК.У части больных оценена эффективность ПВТ, проводимой вразличных режимах (n=282): с применением ИФН/пегилированного ИФН ирибавирина, с применением ингибиторов протеаз и безинтерфероновых схем.Все больные с ХГС были разделены на группы в зависимости отследующих неблагоприятных исходов: цирроз печени, декомпенсированныйцирроз, ГЦК, тяжелый КГВ, В-клеточная лимфома. Среди всех больных сциррозом отдельно анализировались пациенты с компенсированным,декомпенсированным циррозом и больные с ГЦК. Среди всех больных с ХГСотдельно анализировалась группа больных с тяжелым КГВ и группа больныхс В-клеточной лимфомой. Проводилась клиническая характеристика исравнительный анализ групп с определением возможных факторов риска.Цирроз печени определяли как компенсированный при отсутствииследующих осложнений: асцит, кровотечение из ВРВП, печеночнаяэнцефалопатия, желтуха, тяжелые инфекционные осложнения (спонтанныйбактериальный перитонит, пневмония и др.), тромбоз воротной вены, гепаторенальный синдром.

При наличии одного или нескольких из данныхосложнений цирроз считался декомпенсированным независимо от того,63отмечались ли эти осложнения в анамнезе или на момент обследования.Наличие асцита учитывалось не только при его выявлении физическимиметодами и при УЗИ, но также по данным компьютерной томографии.

Упациентов с декомпенсированным циррозом оценивалось количествоэпизодов декомпенсации, структура осложнений, структура первого эпизодадекомпенсации, средний интервал времени между первым и вторымэпизодами декомпенсации.ДиагнозГЦКустанавливаливсоответствииссовременнымирекомендациями Европейского общества по изучению печени. ГЦКдиагностировалась по данным биопсии печени и/или по характернымданным визуализирующих методов, а именно УЗИ в сочетании смультиспиральной компьютерной томографией или магнитно-резонанснойтомографией с контрастированием.

Типичным признаком ГЦК считалосьнакопление контрастного вещества в артериальную фазу и вымывание его ввенозную фазу [90].Тяжелый КГВ диагностировали в случае наличия тяжелого органногопоражения, включая активный криоглобулинемический гломерулонефрит(остронефритический синдром/нефротический синдром, снижение функциипочек), тяжелое поражение периферической нервной системы с развитиемдвигательных нарушений, тяжелое поражение кожи (язвенно-некротическийангиит), поражение легких (легочный фиброз), требующих назначенияиммуносупрессивнойтерапии.ДиагнозВ-клеточнойнеходжкинскойлимфомы устанавливали гематологи.1.2 Методы статистического анализаСтатистическая обработка данных осуществлялась с использованиемпрограмм Microsoft Office Excel 13 с пакетом прикладных программ и IBMSPSS Statistics 21.

Применяемые методы описаны в таб. 5.64Таблица 5Методы статистического анализаЗадачаМетодТест Колмогорова-СмирноваМедиана и квартилиАбсолютные значения и процентыU-критерий Манна-Уитни(двусторонний тест); критерийКраскала-УолисаКритерий χ² Пирсона (двустороннийтест)Нормальность распределенияКоличественные признакиКачественные признакиСравнение групп по количественнымпризнакамСравнение групп по качественнымпризнакамПостроение ROC-кривойОпределение оптимальных пограничныхзначений количественных переменныхВзаимосвязь переменныхколичественныеколичественые и качественныекачественныеКорреляционный анализ СпирменаКритерий χ² Пирсона и эта-квадрат (ŋ²)Критерий χ² Пирсона и коэффициентсопряженностиМногофакторный анализБинарная логистическая регрессия(отношение шансов и 95% ДИ)Балльная шкалаОценка нормированных коэффициентовканонической дискриминантнойфункции и построение ROC-кривой дляопределения оптимального пороговогозначенияПроверка на нормальность распределения проводилась при помощитеста Колмогорова-Смирнова.

В случае, если распределение параметров несоответствовалонормальному,дляхарактеристикиколичественныхпризнаков определяли групповую медиану и квартили (25-75 перцентили).Качественные признаки были представлены в абсолютных значениях ипроцентах. При сравнении групп по количественным признакам применялисьметодынепараметрическойстатистики:U-критерийМанна-Уитни(двухсторонний тест) для двух выборок и критерий Краскала-Уоллиса длясравнения трех и более выборок. Сравнение групп по качественнымпризнакам проводили путём оценки таблиц сопряженности и расчетакритерия χ² Пирсона (двухсторонний тест, точный критерий Фишера причисле наблюдений в ячейках таблицы менее 5). Для определения65оптимальныхпограничныхзначенийнепрерывныхпеременныхиспользовали анализ чувствительности и специфичности при построенииROC-кривых.

Для выявления взаимосвязи количественных или порядковыхпризнаков применяли непараметрические методы корреляционного анализаСпирмена (до 0,3 – слабая, 0,3-0,7 – умеренная, 0,7-1,0 – сильная). Дляноминальных признаков оценивалась мера сопряженности: значимостьоценивалась по критерию χ² Пирсона, сила связи – по критериюсопряженности для сравнения номинальных признаков и критерию этаквадрат (ŋ²) для оценки связи между количественными и номинальнымипризнаками.

Для параметров, выявленных при однофакторном анализе,проводился многофакторный анализ методом бинарной логистическойрегрессии. Переменные, включенные в регрессию, имели значимость р<0,05приоднофакторноманализе.Использовалсяметодпринудительноговключения с вероятность включения 0,05 и вероятность исключения 0,10 илиболее. Определяли отношение шансов с 95% доверительным интервалом.Для создания балльных шкал риска развития цирроза и его осложненийпроведендискриминантныйанализдляоценкинормированныхкоэффициентов канонической дискриминантной функции независимыхпредикторов цирроза и его осложнений.

Иерархия этих коэффициентовиспользовалась для создания прогностической шкалы путем конверсии их вцелочисленныекомпоненты(баллы).Былаподсчитанасуммапрогностических баллов для каждого отдельного пациента в случае цирроза(n=824) и его осложнений (n=322) и выполнен анализ ROC-кривой дляопределения наилучших пороговых значений.66ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ СХГС2.1 Частота развития цирроза печени, декомпенсированногоцирроза и ГЦК у больных ХГСВсего были проанализированы данные 862 больных с ХГС. Мыисключили из исследования данные 38 больных.Из них 18 пациентовисключены в связи с активной HBV-инфекцией (HBsAg+) и 7 больных – всвязи с сочетанной дельта-инфекцией. У 2-х больных нельзя было исключитьвторичный характер злокачественных новообразований в печени.

Троеженщин исключены в связи с беременностью. У одного больного отмечалсярецидив ХГС после трансплантации печени. Четверо больных исключены всвязи с сочетанным аутоиммунным или холестатическим поражениемпечени. Трое больных исключены в связи с паразитарной инвазией(эхинококкоз печени). Среди оставшихся 824 больных ЦП выявлен у 39,1%(322/824), декомпенсированный цирроз – у 14,0% (115/824), ГЦК – у 2,8%(23/824) больных, тяжелый КГВ – у 5,2% (43/824) и В-клеточная лимфома – у1,2% (10/824) больных (рис.

1).Рисунок 1. Дизайн исследования (n=862).Общая характеристика больных с ХГС представлена в таб. 6.67Таблица 6Общая характеристика больных ХГСПараметрВсебольные(n = 824)ХГС(F0-F3)(n = 502)Цирроз(n = 322)ТяжелыйКГВ(n = 43)Возраст (года)МужчиныЖенщиныИМТ (кг/м2)Путь заражения47 (36-56)422 51%402 49%26 (23-29)41 (33-51)272 54%230 46%25 (23-28)53 (45-61)15047%17253%28 (25-31)53 (44-62)1330%3070%26 (23-29)инвазивныепроцедурыинъекционнаянаркоманиягемотрансфузиянеизвестноВозраст в моментзаражения (года)34141%21643%12539%1637%440%939%9912%7916%206%12%00%00%158 19%226 27%25 (20-33)54 (50-65)1461%939%29 (26-31)440%220%24 (22-40)313%1148%25 (20-40)18 (11-25) 14 (10-20)25 (20-32)20 (13-26)Длительностьинфекции (года)Полиморфизм генов интерлейкина 28В:rs12979860 (n=164)22 (12-32)28 (19-32)26%60%14%27591759 44%TT66 49%GT97%GG146 18%Злоупотреблениеалкоголем103 13%СД 2 типа385%Нарушениетолерантности кглюкозе6%Иммуносупрессивная 45терапия8,1 (6-17)Эластометрия, кПа(n=395)Генотип вируса (n=814):523 64%1b237 29%3a547%2290 35%ПВТУВО:85 30%отсутствует153 54%есть44 16%рецидивCCCTTT8125%9630%26 (20-34)ГЦК(n = 23)1126%1535%27 (22-39)42992377 15%130 26%25 (19-33)Вклеточнаялимфома(n = 10)55 (48-61)110%990%25 (22-32)24033%67%0%12125%50%25%11125%75%0%374065526% 1525%57% 4066%17%610%rs8099917 (n=134)45% 2243%48% 2651%7%36%11% 9128%230440%60%0%9%120033%67%0%0%220850%50%0%35%23275%5%801125%3%419%2%3130%10%6026%0%184%278%----626%6,6 (5,5-8)21 (17-29)7,6 (6,4-12)11 (8-29)40 (29-41)3081523517362%31%7%34%21585191767%27%6%5,3%36521784%12%5%40%10003100%0%0%30%1841378%17%4%13%351172320%67%13%3-18%-68335%47%18%12033%67%0%300100%0%0%Примечание – Для количественных признаков определены: медиана, 25-й и75-й перцентили (квартили)68Распределение больных по полу и возрасту в группах больных сциррозом (HCV-ЦП) и без цирроза (ХГС (F0-F3)) представлено на рис.