Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С)

Министерство здравоохранения Российской Федерациифедеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И. М. СЕЧЕНОВА(Сеченовский Университет)На правах рукописиЩАНИЦЫНА СВЕТЛАНА ЕВГЕНЬЕВНАФакторы риска формирования неблагоприятных исходовхронического гепатита С14.01.04 – внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководительакадемик РАН,доктор медицинских наук,профессор Н. А.

МухинМосква, 2018СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………....4ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………..…………….13Актуальность проблемы хронического гепатита С……….................………..13Естественное течение ХГС………………………………………………….....16Структура осложнений HCV-цирроза печени…………………………….….18HCV-индуцированная гепатоцеллюлярная карцинома……………………...21HCV-ассоциированный КГВ и В-клеточная лимфома……….………..…….22Факторы прогрессирования ХГС………………………………………...........24Прогностические модели оценки риска развития неблагоприятных исходовХГС…………………………………………………………………………...…..59ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ1.1 Общая характеристика работы…………………………………………….611.2 Методы статистического анализа…………………………………..……..64ГЛАВА 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХГС2.1 Частота развития цирроза печени, декомпенсированного цирроза и ГЦК убольных ХГС………………………………………………………………...…672.2 Ежегодная частота развития цирроза печени, декомпенсации цирроза иГЦК у больных ХГС………………………………………………....................732.3 Характеристика больных с HCV-циррозом печени…………………..….752.4 Характеристика больных с HCV-индуцированной ГЦК……………..….822.5 Характеристика больных с HCV-индуцированными тяжелым КГВ и Вклеточной неходжкинской лимфомой………………………………………..85ГЛАВА 3.ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХИСХОДОВ ХГС3.1 Факторы риска развития цирроза печени у больных ХГС (одно- имногофакторный анализ)………………………………………………………883.2 Факторы риска развития декомпенсации у больных HCV-циррозомпечени (одно- и многофакторный анализ)……………………………………..9023.3 Факторы риска развития ГЦК у больных HCV-циррозом печени (одно- имногофакторный анализ)………………………………………………...…….933.4 Факторы риска развития тяжелого КГВ и В-клеточной лимфомы убольных ХГС (одно- и многофакторный анализ)……………………………943.5 Балльная шкала оценки риска развития цирроза печени у больныхХГС…………………………………………………………………………...…973.6 Балльная шкала оценки риска развития декомпенсации и ГЦК у больныхHCV-циррозом печени…………………………………………………………99ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………..…...101ВЫВОДЫ………………………………………………………………..…...…112ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………..…………...113ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………….......114СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….115СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………..….1173ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыПо данным систематического обзора от 2014 г в мире проживает 115млн человек с маркерами инфекции вирусом гепатита С (HCV-Ab+), чтосоставляет 1,6% населения, и 80 млн больных ХГС (HCV-РНК+) [107].

Попоследним данным ВОЗ от 2017 г хроническим гепатитом С страдает 71 млнчеловек во всем мире, при этом около 399 000 человек ежегодно умирает отболезней печени, связанных с инфекцией вирусом гепатита С (HCVинфекцией), включая цирроз печени (ЦП) и ГЦК [4]. В России истиннаяраспространенность хронического гепатита С неизвестна. По данным Gowerи соавт. маркеры ХГС выявляются у 4,1% (1,2%–5,6%) взрослого населенияРФ, что составляет 4,93 млн больных (1,39 – 6,73 млн), при этом данные повиремии отсутствуют [107]. По данным отечественных экспертов расчетноечисло HCV-инфицированных составляет 6,9 – 9,7 млн человек [35].НарядуэкономическаясвысокойзначимостьраспространенностьюХГСопределяетсяинфекциивозрастомсоциальнобольных:наибольшая заболеваемость отмечается у лиц молодого возраста (20-29 и 3039 лет), что приводит в дальнейшем к потере трудоспособного населения всвязи с развитием цирроза и его осложнений [21].В условиях высокой распространенности, растущей заболеваемостиХГС, малодоступной противовирусной терапии (ПВТ), отсутствия вакциныследует ожидать роста далеко зашедших форм ХГС, а именно циррозапечени и ГЦК, а также роста КГВ, в том числе его тяжелых форм, что иподтверждается данными крупных исследований.

В США общее числобольных HCV-индуцированной ГЦК за последние 10 лет увеличилось болеечем в 2 раза (37697 пациентов - в 1999 г, 86765 - в 2010 г) и по прогнозамбудет продолжать расти, при этом прирост общего количества больных за 10летний период составит 50% [79]. Так как в подавляющем большинствеслучаев смертность при гепатите С связана с формированием циррозапечени, его декомпенсации и развитием ГЦК, то закономерно ожидать рост4показателей смертности от ХГС. По оценкам исследования глобальногобремени болезней смертность, связанная с гепатитом С, во всем миресоставила 333 000 случаев в 1990 г, 499 000 - в 2010 г и 704 000 – в 2013 г[103,137].ВРоссиисмертностьприHCV-индуцированнойГЦКприближается к 100% [1], растет доля больных с HCV-циррозом печени [2], аследовательно, и с его осложнениями.

Частично смертность при ХГСобусловлена развитием внепеченочных проявлений, а именно тяжелого КГВ,приводящего к жизнеугрожающим состояниям. КГВ осложняет течение ХГСв 5-10% случаев [58], при этом у части больных наблюдаются тяжелыеформы КГВ, смертность при которых составляет от 20% до 80% [173, 193].Социально-экономическое бремя ХГС в России чрезвычайно велико:неутешительныеэпидемиологическиепоказателитесносвязанысэкономическими потерями государства. По самым скромным подсчетамфинансовые потери, связанные с неблагоприятными исходами ХГС, аименносдекомпенсированнымциррозомиГЦК,требующимитрансплантации печени, составили 40 млрд руб, что определило 83% всехэкономических потерь от гепатита С в РФ в 2010 г [33].Проблемнаяситуация,сложившаясявобластиобъектаисследованияТечениеХГСкрайневариабельноизависитотмножествавзаимодействующих друг с другом факторов.

У большинства больных ХГСпротекает субклинически, однако у части больных формируются такиенеблагоприятные исходы как цирроз печени, в том числе его терминальныестадии, ГЦК, тяжелый КГВ, требующий агрессивной иммуносупрессивнойтерапии, В-клеточная лимфома. При развитии данных исходов прогнозпациентов резко ухудшается. Факторы прогрессирования ХГС до стадиицирроза изучены широко и включают в себя мужской пол, возраст в моментинфицирования, длительность болезни, сочетанную инфекцию вирусомгепатита В (HBV) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), алкоголь,стеатоз печени, генотип вируса, путь инфицирования, генетические факторы5и др.

Тем не менее, даже при сформировавшемся циррозе и/или КГВ процессдлительное время может оставаться компенсированным. Но у части больныхнаблюдается прогрессирование заболевания с развитием осложненийцирроза печени, формирование ГЦК, развитие тяжелых органных пораженийпри КГВ, предсказать которые чрезвычайно сложно. Все большийклинический и научный интерес в настоящее время приобретает изучениефакторов риска формирования неблагоприятных исходов ХГС. Воздействиена модифицируемые факторы риска развития цирроза, а также егоосложнений, тяжелых форм КГВ и В-клеточной лимфомы позволитулучшить клинические исходы пациентов с ХГС.Изучение генетических полиморфизмов различных генов, новыевозможности ПВТ, поиск новых биомаркеров гепатокарциногенеза, развитиеметодов неинвазивной диагностики фиброза расширяют возможности дляизучения разных факторов риска.

Предложены различные формулы,включающие в себя некоторые клинико-лабораторные показатели (уровеньальбумина, билирубина, тромбоцитов, альфа-фетопротеина (АФП), градиентпеченочного венозного давления (ГПВД)) для расчета прогноза и рискаосложнений в каждом конкретном случае. Наиболее широко изученыследующие факторы риска и предикторы прогрессирования HCV-циррозапечени: мужской пол, возраст старше 50 лет, злоупотребление алкоголем,сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), инсулинорезистентность, ожирение,генотип вируса 1b, а также такие лабораторные показатели, как исходныйуровень билирубина, альбумина, тромбоцитов, АФП, успешная ПВТ.Результатымногочисленных исследований невсегда однозначныивоспроизводимы. Так, до сих пор нет единого мнения о связи определенногогенотипа вируса с развитием неблагоприятных исходов ХГС; кроме того, вотечественной литературе скудны эпидемиологические данные, касающиесяспектра клинических проявлений ХГС (на стадиях гепатита, цирроза, ГЦК).Таким образом, не полностью изучены факторы риска формированиянеблагоприятных исходов ХГС, таких как цирроз печени, декомпенсация6цирроза, ГЦК, тяжелые формы КГВ и В-клеточная лимфома, выявление иоценка которых, учитывая высокую социально-экономическую значимостьнеблагоприятных исходов ХГС, позволит оптимизировать тактику ведениябольных и улучшить их клинические исходы и выживаемость.Выделенная проблемная ситуация отражает актуальность темыдиссертации.Цель исследованияЦелью диссертации является выявление прогностических факторовформирования неблагоприятных исходов ХГС, таких как цирроз печени (втом числе, декомпенсированный), гепатоцеллюлярная карцинома, тяжелыеформы криоглобулинемического васкулита и В-клеточная неходжкинскаялимфома для оптимизации тактики ведения и улучшения клиническихисходов больных путем коррекции факторов риска.Задачи исследованияДлядостиженияпоставленнойцеливдиссертациирешаютсяследующие научные задачи:1)Определитьчастотуциррозапечени(втомчисле,декомпенсированного), гепатоцеллюлярной карциномы, тяжелых формкриоглобулинемического васкулита и В-клеточной неходжкинской лимфомыу больных ХГС, включая сочетанные формы.2) Определить взвешенные показатели частоты цирроза печени (в томчисле, декомпенсированного) и ГЦК у больных ХГС в РФ и рассчитатьежегодную частоту развития цирроза (в том числе, декомпенсированного) иГЦК у больных ХГС.3) Выявить независимые прогностические факторы формированиянеблагоприятных исходов хронического гепатита С.4)Разработатьбалльнуюшкалуоценкинеблагоприятных исходов хронического гепатита С.7рискаразвитияНаучная новизнаНаучная новизна диссертации представлена следующими новыминаучными результатами:1) Определена частота развития цирроза печени, декомпенсированногоцирроза, ГЦК, тяжелых форм КГВ, В-клеточной неходжкинсой лимфомысреди всех больных ХГС (n=824), наблюдавшихся в клинике им.

Е. М.Тареева (39,1%, 14%, 2,8% 5,2%, 1,2%) с 2010 по 2016 гг. После взвешиванияпо полу и возрасту частота цирроза печени, декомпенсированного цирроза иГЦК составила 22,8%, 8%, 1,5%, соответственно, что с определенной долейпогрешности можно экстраполировать на общероссийскую популяциюбольных ХГС.2) Определена частота сочетаний неблагоприятных исходов ХГС таких,как ЦП/тяжелый КГВ – 19/824 (2,3%), ЦП/В-клеточная лимфома – 6/824(0,7%), тяжелый КГВ/В-клеточная лимфома – 6/824 (0,7%).3) Рассчитаны показатели ежегодной частоты развития цирроза печениу больных ХГС, а также декомпенсации и формирования ГЦК у больных сHCV-циррозом печени, составившие 1,5%, 2,9% и 1%, соответственно.4) С помощью многофакторного анализа на большой группе больныхХГС(n=824)выявленынезависимыепрогностическиефакторыформирования ЦП такие, как ИМТ 25 кг/м2 и более (ОШ=1,43, 95% ДИ 1,151,77, р=0,001), наличие иммуносупрессивной терапии (ОШ=1,67, 95% ДИ1,08-2,57, р=0,02), СД 2 типа (ОШ=2,03, 95% ДИ 1,47-2,79, р<0,001),отсутствие ПВТ (ОШ=2,15, 95% ДИ 1,49-3,12, р<0,001), злоупотреблениеалкоголем (ОШ=2,34, 95% ДИ 1,79-3,06, р<0,001), длительность инфекции 20лет и более (ОШ=2,74, 95% ДИ 2,21-3,38, р<0,001) и отсутствие устойчивоговирусологического ответа (УВО) (ОШ=2,98, 95% ДИ 1,34-6,62, р=0,007).Впервые на большой группе больных HCV-циррозом печени (n=322) спомощью многофакторного анализа выявлены независимые прогностическиефакторы/предикторы декомпенсации HCV-цирроза печени такие, какзлоупотребление алкоголем (ОШ=1,53, 95% ДИ 1,13-2,07, р=0,006), СД 28типа(ОШ=1,47,95%ДИ1,09-1,99,р=0,013),наличиеварикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) (ОШ=1,93, 95% ДИ 1,43-2,61, р<0,001) илигирование их в анамнезе (ОШ=1,62, 95% ДИ 1,03-2,56, р=0,038),отсутствие ПВТ (ОШ=2,36, 95% ДИ 1,49-3,75, р<0,001), отсутствие УВО(ОШ=1,94, 95% ДИ 1,12-3,36, р=0,017).