Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 9

проведена серия исследований, показавших корреляциюмежду жесткостью селезени (Fibroscan®) и степенью ПГ, начиная от самыхранних стадий ПГ до развития ВРВП. В одном из этих проспективныхисследований наблюдались 92 пациента с компенсированным HCV-ЦП, утрети из которых в течение 2 лет развилась декомпенсация. При значениижесткости селезенки меньше 54,0 кПа наблюдался низкий риск развития51декомпенсации в течение ближайших 2 лет.

Многофакторный анализпоказал,чтожесткостьселезенкибыланезависимымпредикторомдекомпенсации (р=0,0001) и может стать альтернативой ГПВД какпредиктора осложнений при компенсированном HCV-ЦП [71].Интереснонедавнее6-летнеепроспективноеисследование118больных с компенсированным HCV-ЦП, у которых полуколичественнооценивалась площадь коллагенизации в печени.

Площадь коллагенизации18% и более наряду с наличием ВРВП и гипоальбуминемией независимоассоциировалась с развитием осложнений (ОР=3,99, 95% ДИ 1,04-11,45,р=0,036), что наглядно объясняет механизм развития декомпенсации: степеньколлагенизацииотражаетвыраженностьфиброза,усилениефиброзаухудшает ПГ, что проявляется развитием осложнений [59].Нарушение обмена железаВопрос о влиянии синдрома перегузки железом на исходы больныхХГС изучен недостаточно.

Имеются данные исследования когорты HALT-C(3,8 лет наблюдения, больные с мостовидным фиброзом или циррозом, недостигшиеУВО),свидетельствующиеотом,чтоубольныхспрогрессированием болезни (осложнения ЦП, ГЦК, смерть) исходныйуровень железа в ткани печени был значимо больше, чем у больных бездекомпенсации ЦП.

Наличие железа в портальных трактах ассоциировалось сповышенным риском осложнений (ОР=1,35; P=0,02) [130].Противовирусная терапияК настоящему моменту накоплено огромное количество данных,подтверждающих улучшение клинических исходов у больных, достигшихУВО, в том числе, на стадии ЦП. УВО ассоциируется с уменьшениемстепени ПГ, снижением частоты осложнений, с более чем 70%-нымснижением риска ГЦК и 90%-ным снижением риска «печеночной» смерти иТП [62, 70, 117, 145, 147, 183, 203].

Результаты наиболее крупныхисследований суммированы в таб. 4.52АвторгодТаблица 4Улучшение исходов компенсированного HCV-цирроза печени убольных с УВОNishiguchi1995Shiratori2005di Marco2007РКИСрокнаблюдения,лет4,9П**6,8345РКИ3102Bruno2007Р***8920HCVЦПР1096П11218МетаанализРнет данных33102,9568HCVЦПHCVЦПHCVЦПHCVЦПР6,4130П8,4П3,6ПопуляционноеП8Mallet2008Bruno2010Singal2010FernandezRodriguez2010Velosa2011Meer2012Ogawa2013Hsu2013Aleman2013Simmons2015Trinchet2015Petta2016ДизайнN*Cтадия90HCVЦПHCVЦПHCVЦПHCVЦП530HCVЦП/фиброзIshak4-6150HCVЦП11264ХГС5,3531HCVЦПМетаанализП6,826042,81308П10535HCVЦПHCVЦПHCVЦПУлучшение исхода,связанное с УВОСнижение риска ГЦКСнижение риска ГЦК, снижениеобщей смертностиСнижение рискапрогрессирования цирроза(декомпенсации/ГЦК/ТП/смерти)Снижение риска ГЦК,декомпенсации, «печеночной»смертиСнижение степени фиброза (с F4до F2), снижение риска ТПСнижение риска ВРВПСнижение риска ГЦКСнижение риска любыхосложнений, общей смертностиСнижение риска ГЦК, ТП,«печеночной» смертностиСнижение риска общейсмертности, «печеночной»смертности/ТПСнижение риска ГЦКСнижение риска ГЦК,декомпенсацииСнижение риска ГЦК,декомпенсации, общей и«печеночной» смертностиСнижение риска общейсмертностиСнижение риска ГЦК,декомпенсацииСнижение риска ВРВП,декомпенсации, ГЦК,«печеночной» смертностиПримечания* – N – количество пациентов, ** - Р - ретроспективное исследование, *** - П проспективное исследование53Снижение риска прогрессирования циррозаИтальянские авторы одни из первых показали эффект УВО какнезависимого фактора, снижающего риск ГЦК, осложнений цирроза ипеченочной смерти в крупном исследовании (920 пациентов, 8 летнаблюдения) [56].

Португальские авторы также ретроспективно оценилиэффект УВО на исходы 130 больных с компенсированным HCV-ЦП за 6,4 гнаблюдения: «печеночная» смерть наступила у 15 пациентов без УВО и ни уодного пациента с УВО. Многофакторный анализ показал, что достижениеУВО ассоциировалось с низким риском ГЦК (ОР=0,09, ДИ 0,01-0,77), ТП(ОР=0,04, ДИ 0,003-0,63) и любого другого эпизода декомпенсации,приведшего к смерти/ТП (ОР=0,11, ДИ 0,02-0,46) [204].В одном из первых РКИ (n=102 больных HCV-ЦП, 3 года наблюдения)прогрессированиецирроза(развитиеосложнений,ГЦК,ТП/смерть)наблюдалось значительно реже среди больных с УВО (6%, 1/16), чем средипациентов без УВО (38%, 33/86) (р=0,03) [139].В ретроспективном исследовании из Испании (n=568 больных с HCVЦП, 5 лет наблюдения после УВО) показано отсутствие осложнений болеечем у 90% больных с УВО по сравнению с пациентами без УВО, у которыхосложнения отмечались в 41% случаев (р<0,001) [95].БлагоприятныеотдаленныерезультатыуспешнойПВТбылипродемонстрированы и в отечественных исследованиях.

В работе ИгнатовойТ. М. и соавт. с участием 208 пациентов с ХГС (из них 12 больных с ЦП) за4,6 лет после УВО не было выявлено ни одного случая декомпенсации, ГЦКи смерти от заболевания печени [10].В многоцентровом проспективном исследовании голландских авторов(n=530 больных ХГС, Ishak score 4-6, 8,4 г наблюдения) с помощьюмногофакторного анализа показано, что УВО ассоциируется со снижениемриска общей и «печеночной смертности»/ТП.

При УВО наблюдаласьзначимо меньшая 10-летняя частота общей смертности (9% vs 26%, р<0,001),54«печеночной» смертности/ТП (2% vs 27%, р<0,001), ГЦК (5% vs 22%,р<0,001), печеночной недостаточности (2% vs 30%, р<0,001) [145].Поданнымкрупногомета-анализабританскихавторов[184],включавшего 9 работ (2604 больных с HCV-ЦП, 6,8 лет наблюдения),смертность пациентов с УВО (45/778) была значительно ниже, чем убольных, не достигших УВО (404/2108): достижение УВО значительноснижало риск смертельного исхода (ОР=0,26, 95% ДИ 0,18–0,37).

Послеучета вмешивающихся факторов УВО ассоциировался со снижением общейсмертности на 74% по сравнению с больными без УВО.Недавнее проспективное исследование итальянских авторов (n=181, 9,6летнаблюдения)показало,чтовыживаемостьпациентовскомпенсированным HCV-ЦП и УВО приближается к показателям в общейпопуляции [53]. 10- и 20-летняя общая выживаемость составила 91% и 63%,соответственно.

10- и 20-летняя частота декомпенсации и смерти отзаболевания печени составили 5% и 14%, 7% и 23%, соответственно; частотаГЦК – 10% и 24%, соответственно.Снижение риска ГЦКОдно из самых первых РКИ, продемонстрировавших эффект ПВТ наснижение риска ГЦК проведено японскими авторами более 10 лет назад. Висследование входило 90 больных с компенсированным HCV-ЦП (45-тибольным проводилась ИФН-монотерапия, период наблюдения 2-7 лет). Запериод наблюдения ГЦК развилась только у 2 (4%) леченных больных посравнению с 17 (38%) пациентами из контрольной группы (р=0,002) [155].Дальнейшеенаблюдениепоказалодополнительноеснижениерискапрогрессирования цирроза, ГЦК и смертности у больных с УВО [156].Крупное тайваньское популяционное исследование (11264 HCVинфицированных больных, 8 лет наблюдения) показало, что кумулятивнаячастота ГЦК у леченных пациентов (3,9%) была значимо ниже по сравнениюс нелеченными пациентами (5,6%) (ОР=0,50, 95% ДИ 0,31-0,81, р=0,004).ИФН-терапия ассоциировалась с 55%, 62%, 72%, 37% и 65%-ным снижением55риска кровотечения из варикозных вен, ПЭ, асцита, цирроза и любых егоосложнений, соответственно [114].В мета-анализе американских авторов (14 работ, 3310 больных с HCVЦП) показано снижение риска ГЦК у больных с УВО по сравнению снеответчиками (ОР=0,35, 95% ДИ 0,26-0,46) [187].В систематическом обзоре американских авторов, проанализировавших30 обсервационных исследований, оценивался риск ГЦК у 25906 HCVинфицированных больных за период от 3 до 8 лет.

Частота ГЦК у больных сУВО была значительно ниже, чем у больных без УВО (1,5% vs 6,2%,ОР=0,24). При анализе пациентов с продвинутой стадией заболеваниячастота ГЦК при УВО и у неответчиков различалась еще более значимо –4,2% и 17,8%, соответственно (ОР=0,23, 95% ДИ 0,16-0,35) [147].Снижение риска ВРВПУ больных с HCV-ЦП и УВО наблюдается снижение величиныпортального давления по сравнению с неответчиками [175].

УВО можетпредотвращать развитие ВРВП, как показало проспективное исследование изИталии: из 218 больных HCV-ЦП без ВРВП в течение 11 лет наблюдения неотмечено появления варикозных вен ни у одного пациента с УВО посравнению с больными, не достигшими УВО, и нелеченными больными (0/34vs 45/115, 0/34 vs 22/69 р<0,0001) [51].

Риск развития ВРВП хоть и снижаетсяпосле УВО, но, тем не менее, не исчезает полностью [208].В проспективной работе Petta и соавт. оценивали влияние УВО напрогрессирование болезни, разделив 535 пациентов с компенсированнымHCV-ЦП на группы с уже имеющимися варикозными венами и без ВРВП[166]. За 10 лет прогрессирование цирроза чаще наблюдалось в группебольных без УВО, чем при УВО (64% vs 39% - в группе больных сисходными ВРВП, 70% vs 36% - в группе без ВРВП).

УВО значимоассоциировался со снижением риска развития варикозных вен de novo,декомпенсации и ГЦК. По сравнению с пациентами без УВО, у пациентов суспешной ПВТ 10-летние показатели смертности от заболевания печени56были значимо ниже (21% vs 10% - в группе без ВРВП, 51% vs 22% - в группес ВРВП).Снижение степени фиброзаУлучшение клинических исходов при УВО обусловлено улучшениемморфологической картины в ткани печени: у части больных HCV-ЦП придостижении УВО отмечается уменьшение степени фиброза.