Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 7

Многофакторный анализ показал, чтоповышенный ИМТ – фактор риска развития первого эпизода декомпенсациинезависимо от этиологии цирроза, уровня альбумина и тяжести ПГ. Каждаяединица повышения ИМТ выше нормы ассоциировалась с увеличениемриска декомпенсации на 6%. У больных с ожирением риск декомпенсациицирроза был в 3 раза выше, чем у больных без ожирения.ВболеекрупномисследованииизТайваня(1095HCV-инфицированных и 18541 пациентов контрольной группы) показано, чтоожирение (ИМТ 30 кг/м2 и более) независимо ассоциировалось с 4-кратнымповышением риска ГЦК у HCV-инфицированных больных (ОР=4,13, 95%ДИ 1,38–12,4), тогда как у пациентов без ХГС риск ГЦК при ожиренииувеличивался двукратно (ОР=2,36, 95% ДИ 0,91–6,17) [65].

На той же группебольных продемонстрирована связь ГЦК с диабетом: при диабете ГЦКразвивалась в 3,5 раза чаще, чем без него (ОР=3,52, 95% ДИ 1,29–9,24). РискГЦК повышался более чем в 100 раз при сочетании ожирения, сахарногодиабета и ХГС по сравнению со здоровыми, свидетельствуя о синергичномэффекте вируса и метаболических факторов.ИнсулинорезистентностьИнсулинорезистентность является не только фактором риска развитияцирроза печени у больных ХГС, но при ХГС признана фактором риска ГЦК[89, 119, 157], декомпенсации функции печени и предиктором смерти и/илиТП [60, 157].Наиболее интересно недавнее 4-х-летнее проспективное исследованиеиспанских авторов, изучавших исходы компенсированного HCV-ЦП у 25040больных (без УВО) в зависимости от показателей ИР [60]. У больных сдиабетом частота печеночной декомпенсации (30% vs 19%, ОР=1,9, 95% ДИ1,05–3,3, р=0,03) и смерти/ТП (18% vs 9%, ОР=2,2, 95% ДИ 1,04–4,6, р=0,04)была значительно выше, чем у пациентов без диабета.

Авторы показали, чтонезависимыми предикторами смертельного исхода при HCV-ЦП были диабет(ОР=2,2), индекс HOMA-IR более 5 (ОР=2,2) и уровень 2ч-ГПК более илиравным 11,1 ммоль/л (ОР=2,5). HOMA-IR – индекс ИР в соответствии сHomeostasys Model of Assessment, 2ч-ГПК – уровень глюкозы плазмы кровичерез 2ч после нагрузки в пероральном глюкозотолерантном тесте (призначении 2ч-ГПК 11,1 ммоль/л и более диагностируется СД). Независимымифакторами риска печеночной декомпенсации были СД (ОР=1,9), индексHOMA-IR более 3 (ОР=1,7), уровень 2ч-ГПК более 11,1 ммоль/л (ОР=2,7) иконцентрация инсулина натощак 20 мкМЕ/мл и более (ОР=2,1). Самымсильнымпредикторомсмертельногоисхода(ОР=2,5,P=0,04)идекомпенсации (ОР=2,7, р<0,01) был уровень 2ч-ГПК.ФранцузскиеавторыподтвердилирольИРкакнезависимогопредиктора смертельного исхода.

В проспективном 6-летнем исследованиибольных с компенсированным HCV-ЦП (n=248) среднее значение индексаHOMA-IR составило 3,8. При этом 5-летняя частота ГЦК составила 7%, 18%и 27% (р=0,017), а частота смерти/ТП – 15%, 15% и 29% (р=0,002),соответственно, при низких (менее 2,36), средних и высоких (более 4,04)значениях HOMA-IR [157].Некоторые авторы выявили связь ИР с повышенным риском развитияВРВП[44].Так,впоперечномисследовании104больныхскомпенсированным HCV-ЦП [61] было выявлено, что индекс HOMA-IRболее 3,5 ассоциировался с наличием ВРВП независимо от функции печени идругих признаков ПГ – размера селезенки и количества тромбоцитов(ОШ=1,3).Связь ИР и ГЦК у больных HCV-ЦП показана в исследовании изЕгипта [89]: значения HOMA-IR более 4 и резистина более 12 нг/мл были41признаны независимыми предикторами, увеличивающими риск ГЦК в 1,6раза.Сахарный диабет 2 типаДоля больных СД 2 типа среди пациентов с HCV-ЦП высока исоставляет от 25% до 40% [60, 88, 157], что значительно превосходит частотудиабета при циррозах другой этиологии – алкогольном, HBV-ЦП и в исходехолестатических заболеваний [219].Помимо вышеописанного исследования Calzadilla-Bertot и соавт.

рольдиабета в прогрессировании HCV-ЦП убедительно доказана в проспективной4-х-летней работе голландских авторов, показавших, что сахарный диабетявляется фактором риска ГЦК у 303 больных HCV-ЦП независимо от другихмаркеров тяжести поражения – количества тромбоцитов, билирубина,альбумина (ОР=3,28, 95% ДИ 1,35-7,97, р=0,0087) [202].Elkrief и соавт. [88] по результатам ретроспективного исследования 348больных HCV-ЦП заключили, что диабет является прогностическимфактором печеночных осложнений: исходный индекс MELD 10 и более(р<0,001), СД 2 типа (р=0,027) и сочетанная HBV-инфекция (р=0,001)независимо ассоциировались с низкой выживаемостью.

Диабет независимоассоциировался с развитием асцита (р=0,05), бактериальных осложнений(р=0,001), ПЭ (P<0,001), почечных осложнений (P=0,004) и ГЦК (P=0,016).Данныенаиболеекрупныхисследований,доказывающиерольметаболических факторов как предикторов неблагоприятных исходов убольных HCV-ЦП, отображены в таб. 3.42АвторгодТаблица 3Компоненты метаболического синдрома, ухудшающие течениеHCV-цирроза печениСтранаДизайнN*Срокнаблюдения,летVeldt2008 [202]Nkontchou2010 [157]НидерландыП**3034нет данныхСД 2типанет данныхФранцияП2486нет данныхHOMAIR>4,04HOMA-IR>4,04Elkrief2014 [88]ФранцияР***3484,5СД 2 типаСД 2типаСД 2 типаHuang2014 [116]ТайваньР16711СД 2 типанетданныхнет данныхElsayed2015 [89]Египетнет данныхнет данныхCalzadillaBertot2016 [60]КубаHOMAIR >4,резистин>12нг/млндСлучай 200контрольП2504,1Независимые предикторы(критерии метаболическогосиндрома)печеночнойГЦКсмертидекомпенсациии/или ТПСД 2 типа,HOMA-IR>3,2ч-ГПК>11,1ммоль/л,Инсулиннатощак≥20мкЕд/млСД 2 типа,HOMAIR>5,2чГПК≥11,1ммоль/лПримечания* – N – количество пациентов, ** - Р – ретроспективное исследование, *** П – проспективное исследованиеСочетанная HBV-инфекцияВзаимодействие вирусов – процесс чрезвычайно сложный из-забольшого числа различных кофакторов хозяина и вирусов, взаимновлияющих друг на друга, поэтому оценка имеющихся данных относительносочетанной HBV-HCV-инфекции весьма затруднительна и неоднозначна.Лица с сочетанной HBV-HCV-инфекцией изначально представляют собойсложную группу больных, так как зачастую являются пациентами отделенийгемодиализа, трансплантации органов, внутривенными наркоманами [164].На сегодняшний момент представлено не так много достоверныхдоказательств, в том числе, и российских, свидетельствующих об ухудшенииисходов при микст-инфекции, в том числе, и российских [19, 20].

Имеются43данные о повышенной распространенности HBV-HCV-инфекции у больныхциррозом, в том числе, декомпенсированным ЦП, а также раком печени,однако в последнем мета-анализе эти данные не подтвердились [67].Распространенность HBV-HCV-инфекции составляет 5–20% у HBsAgположительныхпациентови2–10%уHCV-инфицированныхлиц,значительно варьируя в зависимости от географического региона [38]. HBVHCV-инфекция распространена в странах, эндемичных по HBV-инфекции(Азия, Африка южнее Сахары, Южная Америка), где среди всех больных сХГС доля HBV-коинфицированных может достигать 25% [212].Прогрессирование заболевания и ухудшение исходов при сочетаннойинфекции описано в 2 мета-анализах (Италия - 1998 г, Китай - 2005 г),показавших аддитивный эффект обоих вирусов на риск развития ГЦК, недостигающий при этом значений, характерных для мультипликативногоэффекта.

Мета-анализ из Китая включал данные 3201 больного и 4005контрольных случаев, суммарное ОШ составило 14 (95% ДИ 10,6-18,8) дляHBsAg-положительных пациентов и 5 (95% ДИ 3,6-5,9) – для HCVинфицированных больных, тогда как для HBV-HCV-инфекции суммарноеОШ составило 36 (95% ДИ 26,2-48,5) [182]. В более раннем мета-анализе 32исследований типа “случай-контроль” продемонстрировано повышениериска ГЦК при HBV-HCV-инфекции в 165 раз (95% ДИ 81,2-374,0) посравнению с HCV-моноинфекцией (ОШ=17, 95% ДИ 13,9-21,6) и HBVмоноинфекцией (ОШ=23, 95% ДИ 19,5-26,0) [81].В работе тайваньских авторов сравнивалась суммарная частота ГЦК убольных с HCV–моноинфекцией (87/1470) и сочетанной HBV-HCVинфекцией (15/135) в течение 4,6 лет.

Кумулятивная частота ГЦК была вышепри микст-инфекции (р=0,047), но у больных с УВО разница не былазначимой [118].Последниймета-анализ,включивший59работ,показал,чтоаддитивный эффект вирусов наблюдается при анализе более старых работ,исследований по типу «случай-контроль» и работ, проведенных в странах с44высокой распространенностью данных инфекций. Тогда как при оценкевзаимного влияния вирусов на риск ГЦК в более новых работах (2000-2009),в том числе когортных исследованиях и работах, проведенных в неэндемичных областях, значимого повышения частоты ГЦК при микстинфекции не наблюдается [67], что частично можно объяснить подавляющимвлиянием одного вируса на другой.ВИЧ-коинфекцияВИЧ-коинфекция значимо ухудшает течение ХГС.

Среди ВИЧинфицированных распространенность HCV–инфекции является высокой,составляя 72–92% у наркоманов [208]. По данным мета-анализа (n=3567HCV-ВИЧ-инфицированных больных) при сочетанной инфекции рискразвития HCV-цирроза и его осложнений возрастает в 2–3 раза [195].Убедительные цифры были получены Graham и соавт. в мета-анализе 8работ, сравнивавших исходы HCV-моноинфицированных (n=1370) и HCVВИЧ-коинфицированных (n=601) пациентов еще до широкого примененияантиретровирусной терапии. При анализе больных с декомпенсированнымЦП относительный риск составил 6,14 (95% ДИ 2,86–13,20), а при анализегрупп с гистологически доказанным циррозом – 2,07 (95% ДИ 1,40–3,07), темсамым убедительно продемонстрировав более неблагоприятное течение ХГСу ВИЧ-инфицированных пациентов [108]. Испанские авторы показалинегативное влияние ВИЧ-инфекции у пациентов с ХГС и постояннонормальным уровнем аминотрансфераз: риск развития цирроза был значимовыше, чем при HCV-моноинфекции (ОШ=2,6, 95% ДИ 1,21-5,85, р<0,01)[141].Более быстрое развитие цирроза, декомпенсированного цирроза и ГЦКубольныхсHCV-ВИЧ-инфекциейпосравнениюсHCV-моноинфицированными доказано в большом числе исследований, особеннодля больных с тяжелым иммунодефицитом (уровень CD4+ менее 200 кл/мм3)[108, 142, 167, 168].

Даже при успешной антиретровирусной терапии риск45декомпенсации печеночного процесса остается более высоким, чем приHCV-моноинфекции [172].При сочетанной HCV-ВИЧ-инфекции развитие ГЦК наблюдается вболее молодом возрасте при укороченной длительности инфекции: висследовании испанских авторов HCV-ВИЧ-коинфицированные пациенты сГЦК были младше, чем HCV-моноифицированные пациенты с ГЦК (42 годаvs 69 лет, р<0,001), средняя длительность гепатита С у HCV-ВИЧ–коинфицированных больных с ГЦК была почти на 10 лет меньше, чем уHCV-моноинфицированных пациентов с ГЦК (18 vs 28, р<0,05) [102].В странах с высоким уровнем дохода при применении современнойантиретровирусной терапии именно гепатит С является ведущей причинойсмерти у ВИЧ-инфицированных пациентов [46].Механизмы, лежащие в основе более быстрого фиброгенеза при HCVВИЧ-коинфекции, до конца неизвестны.

Они включают как прямое действиевируса, так и ВИЧ-индуцированную иммуносупрессию, а также действиетаких часто сопутствующих факторов как прием алкоголя и HBV-инфекция.Показана способность ВИЧ поражать звездчатые клетки печени; усилениефиброгенезаобъясняетсяповышениемэкспрессиипрофиброгенныхцитокинов, в том числе, ФНО-альфа; играют роль такие универсальныемеханизмы, как усиление оксидативного стресса и увеличение апоптозагепатоцитов [163].КурениеИмеются данные о том, что курение у больных с ХГС повышает рискразвития ГЦК: в проспективном исследовании американских авторов (70больных с ГЦК и 70 больных с ЦП – преимущественно HCV-этиологии)показано, что ОШ составило 4,9 для больных с индексом курения 20 пачкалет и более [140].

Канцерогенный эффект курения на печень широкоизвестен: ингредиенты табака метаболизируются в печени. Влияние куренияна развитие ГЦК изучалось более чем в 60 работах, однако результаты небыли однозначными. Положительная связь между курением и повышенным46риском ГЦК была выявлена в основном для больных с HCV-ЦП. В метаанализе 6 работ продемонстрировано, что курение и ХГС оказываютсинергичныйэффектнарискразвитияГЦК,взаимодействуяпомультпликативной модели (V=1,60, 95% ДИ 1,16-2,20) [69].Генотип вирусаСамым распространенным в мире является генотип 1, на долюкоторого приходится 46% всех больных с ХГС, из них у половины имеетсягенотип 1b. Далее по распространенности следуют генотип 3 (22%),генотипы 2 и 4 (по 13%) [107]. Существуют географические различия –первый генотип доминирует в Европе, Северной и Латинской Америке,Австралии (53-71% от всех HCV-инфицированных), а в странах Азии у 40%больных имеется генотип 3 [107].