Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 6

У 169 больных HCV-ЦПвыполнялось генотипирование биопсийных образцов печени и оценивалсяриск прогрессирования (развитие осложнений, ГЦК, смерти) за 6,6 лет.Генотип EGF non-AA независимо ассоциировался с прогрессированиемHCV-ЦП (ОР=2,87, 95% ДИ 1,31-6,25). Полиморфизм генов PNPLA3 (nonCC) был менее значимым (ОР=1,93, 95% ДИ 1,10–3,37, р=0,02) и зависел отуровня билирубина, альбумина, тромбоцитов. Результаты исследованиясвидетельствуютобфакторастимулирующегороста,HCV-индуцированнойактивациинесколькихэпидермальногосигнальныхпутейиспособствующего пролиферации эпителиальных тканей, а также его участиив HCV-опосредованном повреждении гепатоцитов. Роль полиморфизма генаPNPLA3 (non-CC) достоверно доказана для больных с неалкогольнымстеатогепатитом, тогда как для пациентов с ХГС хотя и имеются данныемета-анализаосвязиполиморфизмаPNPLA3(rs738409)иHCV-индуцированной ГЦК [200] (OШ=1,55, 95% ДИ 1,03-2,34, р=0,035), однакорезультаты подтверждаются не во всех исследованиях [185].

Рольполиморфизма гена EGF (61A>G (rs4444903)) доказана у больных ГЦК безуточнения этиологии в большом количестве работ, в том числе в мета34анализе [216]. В проспективном 8-летнем исследовании 205 больных HCVЦП выявлена связь полиморфизма гена миелопериксидазы MPO -463*G,rs2333227) с риском HCV-индуцированной ГЦК (ОР=3,8, р=0,002) [151].В отечественных работах показана роль полиморфизмов геновангиотензиногена в развитии ПГ у 162 больных с ХГС [28].Доказано значение полиморфизмов гена глутатион-S-трансферазы(GST) как одного из наиболее изученных генетических факторов риска ГЦК.Глутатион-S-трансфераза принадлежит семейству энзимов, защищающихклетку от эндогенного оксидативного стресса.

В мета-анализе 28 работ (3897ГЦК, 6117-контроль) показана связь полиморфизма гена глутатион-Sтрансферазы (GSTT1) с увеличением риска ГЦК, но статистически значимыецифры получены только для пациентов Восточной Азии (ОШ=1,43,P < 0,00001) [66]. В работе из Египта подтверждено значение полиморфизмагена глутатион-S-трансферазы GSTP1 у больных с HCV-индуцированнойГЦК.

Дополнительной находкой исследования была выявленная связькурения с повышенным риском HCV-цирроза и ГЦК [37].В большом количестве работ, в том числе, в мета-анализах, доказанозначение полиморфизмов гена фактора некроза опухоли ФНО-альфа (TNF-α308 G/A) [192, 215] и гена XRCC1 (X-ray Repair Cross-Complementing Group1, Arg399Gln, регуляторный белок репарации) у больных с ГЦК (любойэтиологии) [206].Тем не менее, несмотря на огромный теоретический материал,необходимо дальнейшее изучение генетических факторов прогрессированияХГС.Злоупотребление алкоголемСреди всех изученных параметров прием алкоголя при ХГС являетсяодним из самых важных факторов, способным драматически изменитьтечение болезни.

Если риск ГЦК увеличивается в 5 раз при приеме 80 галкоголя в день, а инфекция вирусом гепатита С увеличивает риск ГЦК в 20раз, то при сочетании алкоголя и ХГС риск ГЦК увеличивается более, чем в35100 раз [148]! Оценить по отдельности вклад алкоголя и вируса в поражениепечени крайне трудно, так как эффект взаимного влияния алкоголя и ХГС напечень представляет собой не просто сумму двух эффектов. Происходитвзаимное усиление и отягощение воздействия данных факторов на печень,что вызывает ухудшение течения заболевания, которое развивается не поаддитивной, а по мультипликативной модели, что особенно четкопроявляетсяприприемебольшихдозалкоголя.Дозозависимыймультипликативный эффект алкоголя на течение ХГС показан в работеитальянских авторов: при приеме высоких доз алкоголя (больше 75-125г/сут) у пациентов с ХГС риск цирроза повышался в 10-15 раз по сравнениюс HCV-инфицированными, не употребляющими алкоголь [72].

Вопрос о дозе,необходимойидостаточнойдляпрогрессированияХГС,изучалсянеоднократно. В исследовании скандинавских авторов с участием 78больных ХГС, употреблявших алкоголь в дозе менее 40 г/сут, привыполнении повторных биопсий через 6-летний период было показано, чтопрогрессирование фиброза наблюдалось при большей cуммарной дозеалкоголя (15,4 кг vs 3,9 кг; р=0,007), при большей ежедневной дозе (5,7 vs 2,6г/сут; р=0,03) и при более частом употреблении алкоголя (35 vs 8 раз в год;р=0,006) [209]. Данные результаты подтверждены и в других работах,свидетельствующих о том, что даже малые количества алкоголя (20-40 г/сут)могутприводитькусилениюрепликациивируса,увеличениюгистологической активности и прогрессированию фиброза у больных ХГС[73, 148].

Механизмы, с помощью которых алкоголь усиливает патогенноедействиевируса,доконцаневыяснены:обсуждаетсяусилениецитотоксического эффекта, изменение иммунного ответа, подавлениеэкспрессии гена Bcl-2, усиление апоптоза, усиление оксидативного стресса,прогрессирование стеатоза, накопление железа в ткани печени [148, 159, 160,165]. При ХГС (F0-F3) и, тем более, при HCV-ЦП вопрос о безопасной дозерешен однозначно: ежедневный прием даже низких доз алкоголя (20 г/сут)36признан фактором риска прогрессирования болезни, которое проявляется иклинически, и гистологически [32, 148].Такой же синергичный эффект наблюдается в отношении риска ГЦК:при приеме алкоголя частота ГЦК у больных с ХГС повышалась в 1,7-2,9 разпо сравнению с непьющими больными, как показал анализ 133 работ 19962006 гг [186]; по другим данным – прием алкоголя в дозе больше 60 г/сутувеличивал риск развития ГЦК в 2-4 раза [82, 110].Но оценить точно влияние алкоголя на прогрессирование ХГСдостаточно трудно.

Во-первых, в разных исследованиях гепатотоксичнаядозаопределяетсяпо-разному.Вбольшинстверабот,изучавшихестественное течение HCV-ЦП (таб. 1), кофактором прогрессированиясчитался прием алкоголя в дозе более 80 г/сут для мужчин и более 60 г/сутдля женщин на протяжении не менее 5-10 лет [57, 60, 76, 93]. Прием алкоголявменьшихдозахредкоучитываетсявисследованияхиможетнедооцениваться в качестве фактора прогрессирования, тогда как внастоящее время гепатотоксичными считаются дозы более 40 г/сут длямужчин и более 20 г/сут для женщин [16]. Из перечисленных в таблице 1работ только в проспективном исследовании японских авторов (490пациентов с компенсированным HCV-ЦП, длительный период наблюдения 8,2 г) подтверждены данные о том, что злоупотребление алкоголем являетсянезависимым фактором смертельного исхода: частота приема алкоголя уумерших пациентов была больше, чем у выживших (60/270, 22% vs 27/220,12%, р=0,027), риск составил 1,49 (р=0,009) [128].

Те же авторы показализначение алкоголя (в суммарной дозе более 200 кг) как предиктора ГЦК вретроспективной работе с участием 4302 HCV-инфицированных больных[41]. Во-вторых, влияние алкоголя сложно оценить в связи с трудностямиопределенияточнойдозыпринимаемогоалкоголя,котороевсегдапроводится приблизительно – со слов родственников или самого пациента.Самостоятельная же оценка пациентом количества принимаемого алкоголяявляется, как правило, заниженной.37Прием алкоголя значительно различается в разных географическихрегионах и в разных группах риска. Например, в Египте и СаудовскойАравии регистрируется крайне низкая степень употребления алкоголя упациентов с ХГС [197], в отличие от российских исследований, по даннымкоторыхпроблемациррозапеченисочетаннойэтиологии–HCV-ассоциированной и алкогольной – представлена достаточно широко [29].Оценку употребления алкоголя необходимо проводить всем HCVинфицированным, тем более, пациентам с циррозом, для чего рекомендуетсяиспользовать опросник ASSIST или AUDIT [13].Метаболический синдромВзаимосвязь между метаболическим синдромом и HCV-ЦП являетсячрезвычайно сложной и многогранной.Во-первых,прихроническихболезняхизменяетсяметаболизмглюкозы: при нарастании фиброза усиливаются нарушения углеводногообмена [202].

При циррозе у 80% пациентов отмечается нарушениетолерантности к глюкозе, а у 30-60% - развивается сахарный диабет [101].Во-вторых, вирус гепатита С, подавляя сигнальные пути инсулина ивоздействуя на метаболизм липидов, может приводить к развитию стеатоза,инсулинорезистентности(ИР)и,вконечномсчете,диабетаупредрасположенных больных [153], хотя имеются данные, отрицающиетриггерную роль вируса гепатита С в развитии сахарного диабета [177].Ив-третьих,ужеимеющийсядиабети/илиИРведуткпрогрессированию ХГС и ухудшению клинических исходов [60]. Накопленомножество данных о том, что диабет и ИР у больных с ХГС способствуютразвитию цирроза и его осложнений, приводя к увеличению «печеночной»смертности [190] и частоты ГЦК [41, 65, 188].Механизм влияния сахарного диабета на прогрессирование ХГС доконца неизвестен.

Считается, что прогрессирование поражения печенипроисходит за счет прямого канцерогенного эффекта, связанного снарушениемметаболизмаинсулиноподобных38факторовростаи/иливоспаления [85], а также c помощью непрямого механизма. Непрямоевоздействие сахарного диабета на печень у больных с ХГС опосредуетсячерез звенья ИР, усиление фиброза за счет профиброгенного эффектагипергликемии[152,153]ипрогрессированиестеатоза,которыйассоциируется с повышенным риском HCV-индуцированной ГЦК по даннымнекоторых авторов [162]. К тому же, ИР усиливает эндотелиальнуюдисфункцию, в том числе внутрипеченочную, что ведет к повышениюсосудистого сопротивления и, в конечном счете, к прогрессированию ПГ прициррозе [44, 202].В основном, в развитии неблагоприятных исходов HCV-ЦП изучена идоказана роль таких компонентов метаболического синдрома, как ИР идиабет, в меньшей степени изучена роль повышенного индекса массы тела(ИМТ) и ожирения.Связь диабета и ГЦК доказана в популяционных исследованиях и вмета-анализах, продемонстрироваших 2-3-кратное повышение риска ГЦКпри сахарном диабете независимо от приема алкоголя и наличиягепатотропных вирусов [78, 84, 205].

Аналогичные цифры получены висследованиях больных с ХГС. В крупных ретроспективных работахяпонских и американских авторов с участием 4302 и 10817 HCVинфицированных больных, соответственно, показано, что риск развития ГЦКу больных с диабетом был почти в 2 раза выше, чем без диабета (ОР=1,88,95% ДИ 1,21-2,91) [87], при этом у больных с диабетом и значениемгликированного гемоглобина меньше 7% риск был меньше [41]. Для HCVинфицированныхспродвинутойстадиейфиброзаидиабетомпродемонстрировано более чем 3-кратное повышение риска ГЦК (n=541,ОР=3,28, 95% ДИ 1,35-7,97, р=0,009) [202].Несмотря на растущий интерес к роли сахарного диабета и ИР кактриггеров развития осложнений и смертельного исхода при ХГС, проведеноне так много исследований по этой теме, особенно у больных на стадиицирроза печени.

Вопрос продолжает активно изучаться.39ОжирениеНе только возникновение цирроза, но и его прогрессирование можетбыть обусловлено наличием ожирения. В многоцентровом проспективномРКИ (n=161 больной с компенсированным вирусным ЦП, 5 лет наблюдения)[45] показано, что частота декомпенсации зависела от ИМТ: декомпенсациявозникла у 15% больных с нормальным весом, у 31% - с избыточной массойтела и у 43% - с ожирением.