Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 8

В России выявлены следующие основныегенотипы – 1а, 1в, 2 и 3а, из них самыми частыми являются 1b (52%) и 3а(39%) [21].Опубликованные данные о влиянии генотипа вируса на исходы ХГСпротиворечивы. В большинстве работ приводятся данные о генотипе 1 какфакторерискаГЦК,однакодругиеисследованиядоказываютдоминирующую роль генотипа 3 в процессах гепатокарциногенеза.Итальянские авторы в 2-х проспективных исследованиях с 6- и 10летним периодом наблюдения 163 больных HCV-ЦП показали роль генотипа1 как независимого фактора риска HCV-индуцированной ГЦК (ОР=3,02) [52,55]. В последующих работах тех же авторов показана доминирующая рольгенотипа 1b по сравнению с генотипом 2 не только в развитии ГЦК, но и вухудшении исходов больных с HCV-ЦП [51, 57].

В проспективном 11-летнемисследовании у 218 больных с компенсированным HCV-ЦП без ВРВПгенотип 1b признан независимым предиктором развития ВРВП (ОР=1,2) [51].Однако стоит отметить, что в основном сравнивались больные с генотипами1b и 2a, тогда как количество больных с другими генотипами, в том числе, сгенотипом 3, было незначительным (менее 10%).47В крупном проспективном тайваньском исследовании [131] (n=925больных ХГС, когорта REVEAL-исследования) показано, что независимымипредикторами развития ГЦК были уровень АЛТ, уровень HCV-РНК игенотип 1. Кумулятивный риск ГЦК возрастал с 6,4% - при низкой вируснойнагрузке до 14,7% - при высокой вирусной нагрузке (р=0,001).

У больных сгенотипом 1 был бóльший кумулятивный риск ГЦК, чем у больных с не-1генотипом (12,6% vs 4,5%, р<0,001). Однако следует иметь в виду, что самымраспространенным в Тайване являются генотипы 1b и 2a, и роль генотипа 3 вданной работе не оценивалась. Однако в подавляющем большинстве другихисследований – европейских и американских – связь уровня виремии с ГЦКне подтверждается. Фактором риска ГЦК признана виремия любого уровня[83].Роль генотипа 1b показана в мета-анализе, включавшем 8 исследованийбольных с HCV-ЦП: суммарный относительный риск ГЦК при генотипе 1bсоставил 1,60 (95% ДИ 1,07–2,39) [170].В более поздних работах начинает детальнее изучаться роль генотипа3. В крупном ретроспективном исследовании американских авторов [124]изучалось влияние генотипа вируса на риск развития цирроза и ГЦК с учетомтаких вмешивающихся факторов, как пол, возраст, раса, ВИЧ-инфекция,прием алкоголя, сахарный диабет, ИМТ, ПВТ. На большой группе больных(110484 HCV-инфицированных пациента: 88348 – с генотипом 1, 13077 – сгенотипом 2, 8337 – с генотипом 3, 1082 – с генотипом 4) показано, что пригенотипе 3 риск цирроза и ГЦК был больше, чем при генотипах 1, 2 и 4.

Рискразвития цирроза у больных с генотипом 3 был на 31% больше, а риск ГЦК –на 80% больше, чем при генотипе 1. Позднее те же авторы подтвердили связьгенотипа 3 с повышением риска ГЦК в еще одной работе [87].Такимобразом,связьопределенногогенотипанеблагоприятными исходами ХГС точно не определена.48вирусасУпотребление кофеПопуляционныеисследованияпродемонстрировалисвязьмеждувысоким уровнем потребления кофе (больше 2 чашек в день) и более низкимуровнем АЛТ и ГГТ, а также сниженной частотой хронических диффузныхболезней печени.

Американскими авторами показано, что ежедневный приемболее 2,25 чашек кофе (308 г кофеина) ассоциировалось с меньшей степеньюфиброза у 121 больного ХГС (OШ=0,19, 95% ДИ 0,05-0,66, р=0,009) [146].Прогрессирование болезни у 766 больных исследования HALT-C находилосьв обратной зависимости от употребления кофе: частота осложнений быламеньше у больных, употреблявших бóльшее количество кофе (11,1 на 100человек-лет – для не употреблявших кофе, 12,1 – при приеме меньше 1чашки в день, 8,2 – при приеме менее 3 чашек в день и 6,3 – при приеме 3 иболее чашек кофе в день (P-trend=0,0011). Относительный риск составил 1,11при приеме менее 1 чашки кофе в день, 0,70 – при приеме 1-2 чашек в день и0,47 – при приеме 3 и более чашек кофе в день (P-trend=0,0003) по сравнениюс лицами, не употреблявшими кофе [100]. В работах итальянских авторовтакже показана обратная зависимость между приемом кофе и риском ГЦК, втом числе, в последнем мета-анализе 12 работ (3414 больных с ГЦК) [49].Суммарный ОР развития ГЦК составил 0,78 – при редком приеме кофе, 0,66– при регулярном приеме кофе и 0,50 – при значительном потреблении кофе.Механизмы защитного действия кофе неизвестны.

С одной стороны,пациенты с болезнями печени и других органов пищеварения просто режепьют кофе. С другой стороны, помимо кофеина кофе содержит кафестол идругиедитерпены–вещества,обладающиецитотоксическимантиканцерогенным эффектом. Также возможно, что имеет место снижениеуровня инсулина, и соответственно, снижение риска СД 2 типа у лиц,употребляющих кофе [83].Уровень альфа-фетопротеинаАФП традиционно считается биохимическим маркером ГЦК, однакоизвестно, что повышение его уровня может наблюдаться при патологии49печени, не сопровождающейся злокачественной трансформацией. В то жевремя, у части больных с ГЦК отмечается нормальный уровень АФП.

Тоесть, определение АФП не обладает достаточной чувствительностью испецифичностью для точной диагностики ГЦК и адекватного наблюдения[50, 136]. Тем не менее, в большом количестве исследований достовернопоказано, что повышение АФП в сыворотке является не только независимымфактором гепатокарциногенеза у больных с HCV-ЦП [57, 109, 122, 178, 199],но и независимым фактором риска смертельного исхода [57, 128].Интереснокрупноеяпонскоеисследование,показавшее,чтокумулятивная частота ГЦК при ХГС была значительно ниже у тех больных, укоторых после ПВТ значение АФП было меньше 6,0 нг/мл, даже приотсутствии у них УВО.

Тогда как при уровне АФП больше 10 нг/мл, дажепри УВО, кумулятивная частота ГЦК была значительно выше [42].У больных исследования HALT-C в отсутствие ГЦК исходный уровеньАФП был больше 20 нг/мл в 16% случаев (191/1145). У больных с циррозомженский пол, афро-американская раса, тромбоцитопения, повышениеАСТ/АЛТ независимо ассоциировались с повышенным уровнем АФП [47]. Вдругих работах также подтверждается низкая специфичность определенияАФП при диагностике HCV-ГЦК у афро-американцев [154].Тем не менее, уровень АФП часто включают в математические модели,рассчитывающие риск ГЦК [63, 86].Варикозное расширение вен пищеводаНаличие ВРВП у больных HCV-ЦП отражает длительность и тяжестьПГ и ухудшает прогноз заболевания, являясь предиктором декомпенсации[80, 105, 134, 178].

Во многих работах продемонстрировано значение ВРВПкак фактора риска ГЦК при HCV-циррозе печени [80, 104, 105, 176], а такжекак предиктора смертельного исхода [57, 105].ВработеGomezисоавт.кумулятивнаячастотаГЦКукомпенсированных больных с ВРВП (24%) оказалась даже выше, чем придекомпенсированномHCV-ЦП(20%),50чтообъясняетсявысокойкраткосрочной летальностью у декомпенсированных больных, которыеумирают раньше, чем у них успевает развиться ГЦК.Инструментальным показателем, объективно отражающим степень ПГ,является градиент печеночного венозного давления (ГПВД).

ГПВД считаетсяодним из самых точных маркеров, по которому можно судить о рискеобразования ВРВП, развития осложнений ГЦК [174]. При значении ГПВДменее 5 мм рт.ст. ПГ отсутствует, при ГПВД 6-9 мм рт.ст. имеетсядоклиническая ПГ, при ГПВД 10 мм рт.ст. и более – клинически выраженнаяПГ и при ГПВД 12 мм рт. ст. и более – тяжелая ПГ. Есть работы, показавшие,что ГПВД больше 10 мм рт. ст. ассоциирован с 6-кратным увеличениемрискаразвитияГЦК,какпродемонстрировановпроспективномисследовании 213 пациентов с компенсированным ЦП (62% - HCV-ЦП) за4,8 лет наблюдения [176]. Патофизиологическим обоснованием данногофакта является то, что повышенный ГПВД отражает степень ПГ и степеньструктурных нарушений, ведущих к нарушению синусоидальной перфузииза счет капилляризации синусоидов, образования фиброзных септ ивнутрипеченочных шунтов.

Данные нарушения ведут к неоангиогенезу, и,возможно, за счет этого создаются условия для ГЦК.Ограничением метода измерения ГПВД является его инвазивность инизкаядоступностьпродолжаетсяпоискдлярутиннойнеинвазивныхклиническойметодов,практики,поэтомуотражающихстепеньпортального давления, одним из которых является измерение жесткостиселезенки. Имеются данные о достоверной корреляции между значениямижесткости селезенки и значением ГПВД. Группой итальянских авторовColecchia и соавт.