Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 11

2.1) и COSYDQF позволил выявить геминальные, вицинальные спин-спиновые взаимодействия (ССВ) между протонами, а также сигналы протонов, связанных дальними ССВ, и провести полное отнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР 1Н,сопоставив с установленными спиновыми системами.Рисунок 2.1. Спектр 1Н-1Н COSY (500 МГц, DMSO-d6) и схема 1Н-1Н COSYкорреляций соединения 2.36.76Так, в спектрах ЯМР 1Н соединений 2.33-2.38 (рис.

2.2, табл. 2.6). протоны насыщенного четырехчленного серосодержащего цикла образуют слοжнуюспиновую систему АА'ВВ'Х, которая дает псевдопростой спектр, состоящий издвух псевдотриплетов в областях 2,82-3,24 и 3,37-4,28 м.д. [2S(CН)2] и мультиплета (в виде квинтета) в интервале 4,35-6,07 м.д. (NСH), расположение которых характерно для N-тиетанпроизводных, что согласуется и с данными литературных спектральных исследований, и с предлοженным складчатымпрoстранственным строением монoциклических тиетанов [17, 188].В спектрах ЯМР 1Н монозамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов2.33-2.37, наряду с сигналами протонов и/или протонов соответствующих заместителей в положениях 5 и 6 пиримидинового цикла, присутствует сигналпротона группы NH при 11,12-11,66 м.д. в виде уширенного синглета с интенсивностью в один протон.

На основании отнесения данного сигнала нельзя однозначно определить направление N1- или N3-тиетанилирования.Отнесение сигналов атомов углерода в спектрах ЯМР13С соединений2.33, 2.35, 2.36 (табл. 2.7) проведено на основании редактирования спектровЯМР 13С с помощью методик DEPT-135 и DEPT-90 и методов двумерной гетероядерной 1Н-13С HSQC и 1Н-13С HMBC спектроскопии (приложения 1, 2). Вспектре ЯМР 13С соединения 2.33 имеются два сигнала в сильнопольной области с δС 31,50 м.д. и δС 46,01 м.д., характерные для атомов углерода С2-S-С4 иС3тиетановогоцикла,атомыуглерода6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента регистрируются с δС 17,88 (6-СН3), 98,40 (С5), 151,25(С2), 151,85 (С6), 162,62 (С4) м.д.

(рис. 2.3).Тиетановый фрагмент в спектре ЯМР13С соединения 2.35 представлендвумя сигналами при 35,69 м.д. (С2-S-С4 ) и 74,32 м.д. (С3), смещение последнего в слабопольную область можно объяснить влиянием гидроксигруппы вположении 5, которая обуславливает смещение и сигнала атома углерода С5пиримидинового цикла в область слабого поля на 29,25 м.д. по сравнению саналогичнымидиона (2.33).сигналами6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-Рисунок 2.2. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO-d6) 1-(тиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.36).78Tаблица 2.6Химические сдвиги протонов в спектрах ЯМР Н тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (300 МГц, δН, м.д.)№ соедиS(CН)2S(CН)2NCHХимические сдвигиРастворительнениям, 2Нм, 2Нм, 1Ндругих протонов12345652.33*3,06-3,094,20-4,245,99-6,072,01 с (3Н, СН3), 5,46 с (1Н, Н ),ДMСO-d611,18 уш.

с (1Н, NH)3,06-3,114,16-4,215,98-6,042,20 с (3Н, СН3), 11,40 уш. сДMСO-d62.34(1Н, NН)3,10-3,163,37-3,434,80-4,912,02 с (3Н, СН3), 10,45 уш. сДMСO-d62.35(1Н, ОН), 11,12 уш. с (1Н, NН)2.36*3,20-3,244,24-4,285,84-5,915,92 д (1Н, Н5, 4J 1,8 Гц), 11,66ДMСO-d6уш. с (1Н, NH)3,16-3,223,88-3,945,45-5,518,34 с (1Н, Н6), 11,47 уш. с (1Н,ДMСO-d62.37NH)2,82-2,893,98-4,074,35-4,432,74 с (1Н, 6-NН), 6,20 с (1Н,ДMСO-d62.385Н ), 9,89 уш. с (1Н, NН), 10,27уш.

с (1Н, NН)3,16-3,214,03-4,095,82-5,940,73 т (6Н, 2СН3, 3J 7,4 Гц), 1,85ДMСO-d62.393к (4Н, 2СН2, J 7,4 Гц), 11,79уш. с (1Н, NН)3,38-3,453,53-3,605,83-5,932,36 с (3Н, 6-СН3), 2,52 с (3Н,СDCl32.415SСН3), 6,19 с (1Н, Н )3,15-3,214,57-4,635,86-5,922,18 с (3Н, 6-СН3), 2,52 с (3Н,СDCl32.425SСН3), 6,00 с (1Н, Н )2.43*3,33-3,38 (цис)3,94-3,98 (цис)6,20-6,24 (цис) 2,02(транс), 2,03(цис) с (3Н,ДMСO-d6СН3); 5,48(транс), 5,51(цис) с3,87-3,91 (транс) 4,19-4,23 (транс) 5,16-5,20 (транс) (1Н, Н5); 11,28 уш. с (1Н, NH)17912.44*23,40-3,45 (цис)34,10-4,14 (цис)46,11-6,15 (цис)55,95(транс), 5,97(цис) д (1Н, Н5,4J 0,9 Гц); 11,68(транс),3,97-4,01 (транс) 4,23-4,27 (транс) 5,08-5,12 (транс) 11,75(цис) уш.

с (1Н, NH)2.45*4,25-4,304,91-4,965,59-5,632,04 с (3Н, СН3), 5,53 с (1Н, Н5),11,33 уш. с (1Н, NH)4,25-4,334,88-4,955,57-5,652,23 с (3Н, СН3), 11,77 уш. с2.46(1Н, NН)4,08-4,154,47-4,545,14-5,192,14 с (3Н, СН3), 10,77 уш. с2.47(1Н, ОН), 11,20 уш. с (1Н, NН)2.48*4,37-4,424,99-5,035,44-5,516,02 с (1Н, Н5), 11,76 уш. с (1Н,NH)Примечание: * - рабочая частота 500 МГц.6ДMСO-d6ДMСO-d6ДMСO-d6ДMСO-d6ДMСO-d680Рисунок 2.3. Редактирование спектра ЯМР 13С (125,5 МГц, DMSO-d6) 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона (2.33) а) 13С спектр; б) DEPT-135; в) DEPT-90.Tаблица 2.7Химические сдвиги атомов углерода в спектрах ЯМР С тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (125,5 МГц,δС, м.д.)№ соеди6-СН3С2'тиетанС3'тиетанС5С2С6С4Растворитель4'ненияС тиетан17,8831,5046,0198,40151,25151,85162,62ДMСO-d62.332.35*13,2635,6974,32127,65149,89142,44161,61ДMСO-d632,7851,99102,49150,24145,73160,78ДMСO-d62.362.41*23,6935,3669,68101,64171,32167,34168,20СDCl314,00(SСН3)17,9254,46(цис)42,16(цис)98,43150,82152,00162,31ДMСO-d62.4356,01(транс) 33,98(транс)54,94(цис)50,01(цис)102,65149,76145,99160,89ДMСO-d62.4457,08(транс) 41,87(транс)17,9266,7430,9898,36150,94152,10162,69ДMСO-d62.4568,0537,92103,25149,55146,25160,75ДMСO-d62.46Примечание: * - рабочая частота 75,5 МГц.13Tаблица 2.8Химические сдвиги атомов азота в проекциях F1 со шкалой N в 2D спектрах Н- N HSQC и H- N HMBC тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (50,58 МГц, ДMСO-d6, δN, м.д.)№ соединенияN1N3№ соединенияN1N3137,55171,01148,83157,952.332.36137,78165,41142,33157,802.432.44137,93157,29134,79157,832.452.4815115115В спектре ЯМР 13С соединения 2.36 помимо всех сигналов атомов углерода пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента также обнаруживаются двасигнала атомов углерода тиетанового цикла в сильнопольной области с δС32,78 м.д.

(С2-S-С4 ) и δС 51,99 м.д. (С3).В проекциях F1 со шкалой 15N в спектрах 1H-15N HSQC и 1H-15N HMBCсоединений 2.33, 2.36 регистрируются два сигнала атомов азота пиримидинового цикла (табл. 2.8), отнесение которых сделано на основании прямых и вицинальных корреляций с сигналами протонов (рис. 2.4 и 2.5; приложения 1, 2).В масс-спектре соединения 2.33 содержится пик молекулярного иона(пик [М-198]+), значение m/z которого соответствует вычисленному, а такжеобнаруживаются интенсивные пики распада молекулярного иона с m/z 151(17%) [M-SМе]+, 127 (100%) [M- C3H5S]+.Для установления направления N-тиетанилирования первоначально спомощью методов гибридного функционала плотности приближений РВЕ/3z(пакет ПРИРОДА [53]) и B3LYP/6-31G++(d,p), а также приближения MP2/631G++(d,p) (программное обеспечение GAMESS [215] и ORCA [261]) былосуществлен расчет изменения свободной энергии Гиббса реакций (I→II) и(I→III) алкилирования 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 2-хлорметилтиираном (схема 2.18) (расчеты выполнены д.хим.н., проф.

Кузнецовым В.В.).Схема 2.18Данные расчета (табл. 2.9) свидетельствуют, что при алкилировании 6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионатиетанпроизводного.предпочтительнообразованиеN1-83Tаблица 2.9Изменение свободной энергии Гиббса для конкурирующих реакций алкилирования 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 2-хлорметилтиираном-ΔG° (298 K), ккал/мольРеакцииPBE/3zB3LYP/6-31G++(d,p)B3LYP/6-31G++(d,p)I→II12,113,47,4I→III4,35,20,0Однако, анализ корреляционных 2D спектров 1Н-13С HMBC, 1Н-15NHSQC и 1Н-15N HMBС соединения 2.33 (приложение 1) показал, что тиетанилирование прошло по атому азота в положении 3 пиримидинового цикла.

Так,в спектре 1Н-15N HSQC наличие одного кросс-пика, отвечающего корреляцииамидного протона с химическим сдвигом δН 11,18 м.д. и атома азота N1 с характерным химическим сдвигом δN 137,55 м.д., позволяет утверждать, чтоданные атомы связаны одной химической связью и атом N1 незамещен (рис.2.4).

Спектры HMBС также подтверждают образование именноN3-тиетанпроизводного 2.33. В спектре 1Н-15N HMBС проявляются вицинальныекорреляции сигнала протонов группы 6-СН3 с сигналом атома азота N1 и сигнала протонов группы S(CHВ)2 тиетанового цикла с атомом азота в положении3. В спектре 1Н-13С HMBC наблюдаются кросс-пики между сигналом амидногопротона N1Н и углеродным сигналом с δС 17,88 м.д. (6-СН3), между сигналамитиетанового протона NСН и карбамидными атомами углерода с δС 151,25 м.д.(С2) и δС 162,62 м.д.

(С4) (рис. 2.4).11Н-15N HSQC и 1Н-15N HMBCН-13С HMBCкорреляциикорреляцииРисунок 2.4. Гетероядерные корреляции в 2D спектрах соединения 2.33.84Проведенный анализ корреляционных 2D спектров 1Н-15N HSQC и 1Н15N HMBC, 1Н-13С HMBC соединения 2.36 (приложение 2) показал, что при ти-етанилировании 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона образуется N1-тиетанпроизводное. В спектре 1Н-15N HSQC наблюдается прямое ССВ между протоном с химическим сдвигом δН 11,66 м.д. и атомом азота N3 с характерным дляN3 химическим сдвигом δN 157,95 м.д. (рис. 2.5).

В спектре 1Н-15N HMBC сигналы протонов группы S(CHВ)2 тиетанового цикла и амидного протона N3Ндают корреляции с сигналом атома азота N1 при δN 148,83 м.д. Сигнал тиетанового протона NСН в спектре 1Н-13С HMBC коррелирует с сигналами атомовуглерода С2 и С6 пиримидинового цикла, а сигнал амидного протона N3Н - ссигналом карбамидного углерода С4 (рис. 2.5).11Н-15N HSQC и 1Н-15N HMBCН-13С HMBCкорреляциикорреляцииРисунок 2.5. Гетероядерные корреляции в 2D спектрах соединения 2.36.При взаимодействии 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.6) с эквимольным количеством 2-хлорметилтиирана в водной щелочи образуется продукт алкилирования (2.38) по аминогруппе в положении 6, а не по положениямN1 или N3 пиримидинового цикла (схема 2.17), что подтверждается даннымиспектра ЯМР 1Н, в котором наблюдается, кроме сигналов протонов тиетанового цикла, синглет протона группы 6-NH при 2,74 м.д. и два уширенных синглета при 9,89 и 10,27 м.д.

групп NH пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с интенсивностью в один протон каждый.85В ИК спектрах соединений 2.33-2.35, 2.37, 2.38 (табл. 2.10) фиксируютсяинтенсивные полосы поглощения в области 1741-1519 см-1, характерные дляколебаний νС2=О, νС4=О, νС=С и δN-Н связей пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионового фрагмента, что совпадает с литературными данными [138-140]. Высокочастотные полосы поглощения в области 1741-1692 см-1 интерпретированы как соответствующие валентным колебаниям связи С2=О, а низкочастотные в области 1679-1635 см-1 – связи С4=О.