Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 7

Введение ацильной группы в положения 5урацила,6-метилурацилаиихN-метилпроизводныхпроведеноРd-катализируемым ацетоксилированием в уксусной кислоте [241]. Разработанметод синтеза С6-арилпроизводных 1,3-диметилурацила и его 5-замещенныхкатализируемым солями Cu+ взаимодействием урацилов с арилйодидами вДМФА в присутствии трет-бутилата лития [275].Аналоги НЕРТ и МКС-442 получены введением тиофенильных и 1гидроксибут-2-енильных фрагментов в положение 6 пиримидинового цикла,используя диизопропиламид лития (LDA), который образует промежуточныеС6-литированныеинтермедиаты.(фенилтио)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионыТак,5-алкил-1-(алкоксиметил)-6-полученывзаимодействиемN1-(алкоксиметил)замещенных тимина и 5-алкилурацилов с диарилдисульфидамив ТГФ в присутствии избытка LDA при -70ºС c выходами 58-91% [295].

В ана-41логичныхусловиях2,4(1Н,3Н)-дионаприобработкеальдегидами5-этил-1-(этоксиметил)пиримидинобразуются6-(1-гидроксибут-2-енил)замещенные, окислением которых CrO3 в среде пиридина и уксусногоангидрида синтезированы 6-(бут-2-еноил)замещенные (схема 1.23) [301].Схема 1.23Авторами работ [289, 334] разработаны новые селективные методы синтеза С5- и С6-замещенных 1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (выходы62-99%) на основе 5-моно- и 5,5-дизамещенных барбитуровой кислоты (схема1.24). Установлено, что восстановление производных барбитуровой кислотыйодидом самария (SmI2) при 23ºС в водной среде дает α-гидрокси-Nацилкарбамид, обработка которого кислотами сопровождается дегидратацией.В случае исходных 5-монозамещенных дегидратация приводит к С5производным пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, а в случае 5,5-дизамещенных барбитуровой кислоты образуется промежуточный N-ацилиминиум ион, введенный в реакции с замещенными триметилсиланами, которые приводят к С6производным 5,6-дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.

Использование в качестве растворителя этиленгликоля сопровождается 1,2-миграцией более объемного заместителя в положение 5 с образованием соответствующих производных 5,6-дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.42Схема 1.24Алкилирование 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов по положению 5проведено аллилбромидом в ДМФА в присутствии К2СО3 и межфазного катализатора Bu4NHSO4, выходы целевых 5-аллилзамещенных составили 42-53%(cхема 1.25) [281].6-Аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы за счет наличия в структуре енаминового фрагмента легко присоединяются к активированным двойным связям α,β-ненасыщенных карбонильных соединений.

Реакции протекают по схеме последовательного присоединения группы 5-СН енаминофрагмента к αатому углерода и 6-NH2-группы к карбонильному атому углерода с дальнейшей дегидратацией с образованием конденсированных гетероциклов (данныепревращения рассмотрены нами в разделе 1.3). Однако, авторам [179] при проведении реакции 6-амино-1,3-диметилурацила с арилальдегидами и циклогек-43сан-1,3-дионом в присутствии каталитических количеств InCl3 удалось выделитьпромежуточныеС5-[(2-гидрокси-6-оксоциклогексен-1-ил)арил]-метилпроизводные.Схема 1.25Взаимодействие 6-аминоурацилов с ароматическими альдегидами и кислотой Мельдрума в присутствии хлорида триэтилбензиламмония (ТЕВАСl)вместо ожидаемых производных пиридо[2,3-d]пиримидина приводит к 5,5ʹ(арилметилен)бис[6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионам] (с электроноакцепторными заместителями в арилальдегидах, выходы 60-98%) или к 5бензилиденпиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трионам (с электронодонорными заместителями в арилальдегидах, выходы 61-78%) (cхема 1.25) [200].5-(Алкен-1-ил)производные получены взаимодействием 6-амидин-1,3диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с β-нитростиролами в ДМФА или в водепри 25ºС [164].Для синтеза С6- [209] и С5,С6-производных [73, 254, 325] пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионовприменяетсядесульфированиесоответствующихтиоурацилов действием монохлоруксусной кислоты (схема 1.26).2-44Схема 1.261.3.

Функционализация N- и C-производныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов5(6)-Галогенпроизводные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов используются вкачестве исходных синтонов для синтеза различных 5(6)-замещенных. Так, 5метил-6-(фенилтио)урацили6-бензил-5-изопропилурацилсинтезированыпредварительной обработкой 5-алкил-6-йодурацилов алкилмагний галогенидами в присутствии LiCl с последующим действием на образовавшийся интермедиат S-фенилбензолсульфонотиолата или бензилбромида соответственно(схема 1.27) [239].Схема 1.27Реакцией кросс-сочетания Стилле 5-йодурацила, содержащего в положении 1 фрагмент L-аскорбиновой кислоты, с арил-, алкенил-, алкинилстаннанами(R-SnBu3)икатализаторомдихлорбис(трифенилфосфин)палладием[Pd(PPh3)2Cl2] в ТГФ получены С5-винил-, С5-арил- и С5-гетерилпроизводные[338].

Терминальные алкины введены в положение 5 5-йодпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона в условиях реакции Соногашира (схема 1.28) [208]. Реакциипроводили в ДМФА при 25ºС в течение 15-24 ч и в условиях микроволновогоизлучения, что позволило сократить время реакции до 2-10 ч, в обоих методахпри использовании алкилацетиленов наблюдалось образование побочных про-45дуктов внутримолекулярной циклизации.Схема 1.28Взаимодействие 5-бром-1-[2-(фосфонометокси)этил]-, 3-алкил-1-(арил-/бензил)-5-бромпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с арил- и гетероарилборнымикислотами, катализируемое Pd(PPh3)4 (реакция Сузуки) , также приводит к С5производным (схема 1.29) [172, 268, 299].Схема 1.29Разработаны методы синтеза 5-бис(этоксикарбонил)метил- и 5-(2-оксо1,2-дифенилэтил)урацилов на основе реакции 5-галогенурацилов с активнымиметиленовыми соединениями (диэтилмалонатом, бензилфенилкетоном) в присутствии этилата натрия [203].При обработке 5-бром-1,3-диметилурацила гидросульфидом натрия при0-5ºС образуется 5-меркаптопроизводное, которое введено в реакции с проп-2инилгалогенидами, полученные меркаптобут-2-ины при нагревании в N,Nдиэтиланилине претерпевают [3,3]-сигматропную перегруппировку и циклизуются в тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы [246], тогда как оксибут-2ины при нагревании в ДМФА в присутствии каталитических количеств ацета-46та палладия и триэтиламина циклизуются в производные пирано[3,2d]пиримидин-2,4(3Н,6Н)-диона (схема 1.30) [276].Схема 1.30Изучены реакции 5-бромурацила и его N1-производных с аминами различного строения и показано, что нуклеофильное замещение брома вторичными циклическими аминами [51], анилинами [131], арилалкил- и бензиламинами [72, 124, 187] проходит в жестких условиях при кипячении в изобутанолеилиэтиленгликолесизбыткомаминов.5-Амино-,5-(алкиламино)-6-метилурацилы получены взаимодействием 5-бром-6-метилурацила с воднымирастворами аммиака или алкиламинов в автоклаве при 120ºС [147].

Аминирование производных 5-йод-6-фенэтилурацилов метил- и диметиламинами проведено в ТГФ при 60ºС в течение 30-35 ч [213].В работе [245] описан синтез 5-(аллиламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов взаимодействием 5-бромзамещенных с избытком аллиламина в кипящем этаноле в течение 5-6 ч и осуществлена их [1,3]-сигматропная перегруппировка (перегруппировка аза-Кляйзена) нагреванием в ксилоле при 120ºС вприсутствии диэтилэфирата фторида бора, приводящая к 6-аллил-5-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионам (схема 1.31).47Схема 1.31Непредсказуемо протекает реакция 1,3-дипентил- и 1,3-дибензил-5бромурацилов с п-метоксибензиламином в бутаноле в условиях межфазногокатализа с образованием смеси производных гидантоина (схема 1.32) [244].Схема 1.32Заслуживает внимание взаимодействие 5-бром-6-гидроксиаминоурацилас азидом натрия в метаноле, приводящее к 5-амино-6-нитрозоурацилу с выходом 70% [160].5-(Ариламино)метилпроизводныесинтезированыкипячением5-(бромметил)-6-метил-1-(этоксиметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с избытком ариламинов в 1,4-диоксане [337].Синтез 4-(бензиламино)замещенных с выходами 53-60% осуществленвзаимодействием 1-(арилметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с избыткомбензиламина в ГМДС в присутствии каталитических количеств п-TsOH иNH4Cl [141].6-Аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы образуются при взаимодействии6-хлорзамещенных с аминами различного строения [302], в том числе с Nарилпиперазинами [293], при кипячении в этаноле в присутствии К2СО3, атакже с ариламинами и бензотиазол-2-аминами при 150ºС на масляной бане[294, 331].486-Хлорпроизводные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов были введены в реакцию с азидом натрия.