Диссертация (1139716), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Взаимодействие 5-алкил-6-хлорурацилов с азидомнатрия в уксусной кислоте приводит к образованию 8-алкилтетразоло[1,5с]пиримидин-5,7(3Н,6Н)-дионов[293],тогдакакприобработке5-нитроурацила и его 3-замещенных азидом натрия в ТГФ образуются 6азидопроизводные,которыеввакуумепри100ºСциклизуютсяв[1,2,5]оксадиазоло[3,4-d]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дионы [296, 349] (схема 1.33).Схема 1.33При УФ-облучении 1,3-диметил-6-хлорурацила в бензоле или мезитиленевприсутствиитрифторуксуснойкислотыполученыциклоок-та[d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы и исследованы их дальнейшие фотохимические превращения [258].В работах [96, 256] изучено окисление С-метилпроизводных, так приокислении 6-метилурацила селенистой кислотой в кипящей уксусной кислотеобразуется оротовый альдегид, а при двухэтапном окислении 1-октилтимина(1.
K2S2О8/СuSО4, 2. NaClO2/Na2H2PO4) – изооротовая кислота.Авторами работы [322] исследовано окисление С5-алкенилпроизводных6-бензил-1-(этоксиметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовм-хлорперокси-бензойной кислотой (m-СРВА) в хлороформе и озоном в ДМСО (схема 1.34).Интересноокисление5-аллил-6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона m-СРВА в хлороформе и оксоном (NaHSO5) в смеси ацетон:вода (7:3), не затрагивающее аллильный радикал и приводящее к образо-49ванию 5-аллил-1,3-диметилбарбитуровой кислоты с выходом 45% [281].Схема 1.34Наличиеоксадиеновойсистемывмолекуле1,3-диметил-6-метилурацилов способствует реакциям конденсации с ароматическими альдегидами, протекающим только в присутствии оснований (схема 1.35) [95, 177].Схема 1.35Взаимодействие 5-нитро-1,3,6-триметилурацила с о-муравьиным эфироми вторичными аминами, с ацеталями амидов также идет по активированной50метильной группе с образованием 6-(2-аминовинил)производных, которые поддействием цинка циклизуются в пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4(3Н)-дионы(схема 1.35) [288, 341, 342].1,3-Диметил-6-цианурацил использован в синтезе ряда С6-алкил- и С6арилпроизводных, взаимодействие с магнийорганическими соединениямипроводили в ТГФ при 0ºС в присутствии ZnCl2 [213].При взаимодействии 5-цианурацила с оксимоилхлоридами в триэтиламине образуются 5-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)производные (cхема 1.36)[235].Схема 1.36Впоследниегодыизхимическихсвойств5-(гидроксиалкил)производных изучено хлорирование, бензилирование и гетероциклизация.Хлорирование5-(2-гидроксиэтил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона хлорокисью фосфора (V) в присутствии N,N-диэтиланилинаприводит к смеси продуктов хлорирования, которые разделены колоночнойхроматографией (схема 1.37) [332].Схема 1.37Бензилирование5-(гидроксиметил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона проведено кипячением в бензиловом спирте в присутствии каталитических количеств хлороводородной кислоты, обработка образующегося 5-51(бензилоксиметил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона смесью НBr(33%)АсОН в 1,4-диоксане дает 5-бромметилзамещенное, на основе которого синтезированы 5-бензилпроизводные [312].Разработан способ аннелирования дигидрофуранового цикла к пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионамкипячениемвбензоле5-(гидроксиметил)-1-(алкоксиметил)урацилов, содержащих бензильный радикал в положении 6, вприсутствии Pb(OAc)4 и CaCO3 [346].Исследовано ацилирование аминопроизводных пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов.Так,ацилирование1-(4-фениламинофенил)дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов эквимольным количеством ацетилхлорида идет по вторичнойаминогруппесобразованием1-[N-ацетил-(4-фениламинофенил)]замещенных, а уксусным ангидридом – и по N3положению пиримидинового цикла [108].
Ацилирование 5-аминоурацила хлорацетилхлоридомвщелочнойсредеприводитк5-(2-хлорацетамид)производному урацила, который затем введен в реакции с аммиаком, диаминами и аминокислотами [319]. При взаимодействии N3-алкил5,6-диаминоурацилов с эквимольным количеством карбоновых кислот и EDCобразуются 5-ациламидпроизводные, последующая обработка которых 1,3дибромпропаном в ДМФА в присутствии К2СО3 приводит к пиримидо[1,6а]пиримидинам, а выдерживание 5-ациламидпроизводных в течение суток вспиртовом растворе NaOH - к 8-замещенным пурина [347].Выше было отмечено, что 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы легковступают в реакции присоединения с винилогами карбонильных соединений,приводящие к образованию конденсированных гетероциклических систем.Так, реакцией с α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями полученыпиридо[2,3-d]пиримидины [182, 274], с производными изатина и ацетофенона пирроло[2,3-d]пиримидины [272], а с ароматическими альдегидами и циклическими кетонами или 1,3-дикетонами – конденсированные пиридо[2,3d]пиримидины [340] (схема 1.38).52Схема 1.38Исследовано присоединение 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов кпирролдионам [27], к арилальдегидам в уксусной кислоте в условиях микроволнового излучения и в ионной жидкости ([bmim]Br) с катализатором пTsOH, а также с добавлением 1,5-кратного избытка мочевины [169], к енаминомам [194].В результате нагревания 6-аминоурацила в 2,5-диметиланилине в присутствии его соли получен 6-(2,5-диметилфениламино)урацил, который поддействием нитрита натрия в уксусной кислоте легко циклизуется в производное аллоксазина [270].
6-Аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы, содержащие вположении 5 радикалы с азометиновым или с диазеновым фрагментом, вступают в катализируемую п-TsOH циклизацию с полуацеталем трифторацетальдегида с образованием производных гексагидропиримидо[4,5-е]-1,2,4-триазина[329].Исследованы реакции 5- и 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов по экзоциклической аминогруппе: алкилирование [128], арилирование [299], роданирование (схема 1.39) [159], замещение гидразидсодержащими нуклеофилами (схема 1.39) [157].53Схема 1.39Большой интерес представляет функционализация N-цианоалкил-, Nалкинил-,N-галогеналкил-,N-ацилпроизводныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.
Так, циклизация N-цианоалкилпроизводных урацила с азидом натрия вприсутствии NH4Cl позволяет ввести в боковую цепь гетероциклическийфрагмент – тетразол (схема 1.40) [284]. В случае циклизации N1-(проп-2-ин-1ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с азидосахарами, катализируемой СuSО4,образуются [1-(пиранозил)-1,2,3-триазол-4-ил]производные (схема 1.40) [324].Аналогичным образом получены [1-(арил)-1,2,3-триазол-4-ил]производные сиспользованием азида натрия и арилгалогенидов [292].Схема 1.40Взаимодействие 1-(галогеналкенил)-3-бензоилурацилов с азидом натрияи терминальными алкинами в присутствии Сu/СuSО4 при микроволновом облучении также приводит к 1,4-региоселективным производным 1,2,3-триазола[260].Наличие терминального алкинового радикала в N1-положении 6-54(арилметил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовпозволилопровестиихкросс-сочетание с арилйодидами, катализируемое фосфиновым комплексом Рdи СuI, в триэтиламине по реакции Соногашира [292].Авторами работы [330] на основе N1-(ω-бромалкил)урацилов кипячением в триэтилфосфите синтезированы фосфонилалкилпроизводные.
В работе[18] изучено взаимодействие N1-(ω-бромалкил)- и N1,N3-бис(ω-бромалкил)-6метилурацилов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром. Пиперазиновыйцикл введен в боковую цепь N1-(2-бромэтил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона в результате реакции с N-монопроизводными пиперазина в присутствииК2СО3 [326].1,3-Бис[ω-(амино)алкил]урацилы получены взаимодействием 1,3-бис(ωбромалкил)-6-метилурацилов с этиламином в изопропаноле [175] или с диэтиламином в бутаноле [118] в присутствии основного компонента, дальнейшаякватернизация которых арилметилбромидами приводит к водорастворимым1,3-бис[ω-(аммонио)алкил]урацилдибромидам [118] (схема 1.41). Аналогичнополучены 1,6(3,6)-диметил-3(1)-[ω-(амино)алкил]урацилы [118, 175].Схема 1.41N1-(ω-Бромалкил)-иN1,N3-бис(ω-бромалкил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы широко используются в синтезе поли- и макроциклических систем.
Реакции с натриевыми солями пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов [111, 230, 279] иα,ω-бис(диметиламино)алканами [117] приводят к ди- и трициклицеским производным, с цианамидом натрия [98], с сульфидом натрия [244], с первичнымиаминами [175, 244] или с 1,3-бис[ω-(этиламино)алкил]урацилами [127, 175] - кпиримидинофанам.На основе пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих в положении 155остаткикарбоновыхкислот,синтезированысоответствующие1-ациламидпроизводные (схема 1.42) [278, 298].Схема 1.421.4. Биологическая активность N- и C-производныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовN- и C-производные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов были испытаны наразличные виды биологической активности. В последние годы в связи с широким распространением вирусных инфекций и пандемией СПИДа поиск новыхвысокоэффективных противовирусных агентов среди производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, способных непосредственно взаимодействовать с вирусспецифическими ферментами-мишенями [8], остается приοритетнымнаправлением.Учеными ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России ведется целенаправленный синтез новых противовирусных веществ на основе пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов.
Так, ряд 1-(арилоксиалкил)производных урацила, 5галоген- и 5-(ариламино)урацилов был исследован на анти-ВИЧ-1 активностьin vitro, наиболее выраженную антиретровирусную активность проявил 1-[2(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацил с индексом селективности (СС50/ЕС50) 400 [79, 81, 124, 125].Высокаяанти-ВИЧ-1бензоилфенокси)этил]урацилаактивностьитиминовогообнаруженааналога[74].у1-[2-(2Среди3-56ацетанилид-1-бензилурацилов также выявлены соединения с высокой антиВИЧ-1 активностью [278].N1-[2-(2-Бензоил-/2-бензилфенокси)этил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионыпроявляют анти-ВИЧ активность сопоставимую с невирапином и активныпротив мутировавших штаммов ВИЧ-1 – К103N/Y181C [185].Ряд 5-(ариламино)-1-[4-(фенокси)бензил]урацилов являются эффективными блокаторами репликации вируса гепатита С, наиболее выраженную ингибирующую активность проявляют соединения, содержащие в положении 4ариламинного радикала нитрогруппу или атом брома [114, 131].Рядом зарубежных авторов [176, 178, 248, 302] исследована анти-ВИЧ-1активность N1-моно- и N1,N3-дизамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов ипоказано, что наиболее выраженной анти-ВИЧ-1 активностью обладают соединения, содержащие бензильные радикалы и метильные группы в метаположениях ароматического кольца.Высокую анти-ВИЧ-1 активность проявляют N1-(алкокси-/ алкенилокси-/алкинилокси)метилпроизводные 6-(1-фенилвинил)- [315] и 6-(фенилтио)-5алкилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов [295].Эффективные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 выявлены вряду 1-(алкоксиметил)-6-бензоил-5-алкилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и их3-гидроксипроизводных [186].N1-[(4-Бензилокси-/ 4-гидроксибензил)окси]метилпроизводные 6-(3,5диметилбензил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона показали высокую антивирусную активность в отношении различных штаммов вирусов, включаяВИЧ-2[300].N1-[(Бензилокси)метил]-6-бензил-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы, а также 3-гидроксипроизводные проявляют высокую антиВИЧ-1 активность [252].В ряду N1-(этоксиметил)- и N1-[(бензилокси)метил]-5-(ариламино)метил6-метилурацилов выявлены высокоэффективные ингибиторы репродукцииВИЧ-1 [337].Среди 1,3-дибензилурацилов обнаружены мощные ингибиторы цитоме-57галовируса человека (HCMV) [178].Производные[1,2,5]оксадиазоло[3,4-d]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дионов,синтезированные на основе 5-нитро-6-азидопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов,проявляют выраженное противовирусное действие в отношении вируса везикулярного стоматита (VSV) [349].N1-Алкенилпроизводные с фталимидным фрагментом урацила и 5фторурацила обладают противовирусной и цитотоксической активностью[333], аналогичные производные 5-йодурацила проявляют анти-ВИЧ-1 и антиВИЧ-2 активности, а также оказывают цитотоксическое действие в отношенииклеток гепатоцеллюлярной карциномы [309].N1,N3-Дибензилпроизводные урацила и его С5-галогензамещенных проявляют достоверную противоопухолевую активность, изученную на перевиваемых саркомах 45 и 37, наибольшую активность проявляют 5-фтор- и 5йодурацилы[132].ПротивоопухолеваяактивностьвыявленауС5-гетерилпроизводных урацил-2,3-ди-О-бензил-L-аскорбиновой кислоты [338].N-Октиламид (урацил-1-ил)муравьиной кислоты проявляет высокую активность в качестве ингибитора кислоты церамидазы, что свидетельствует оперспективности его применения в противоопухолевой терапии [205].N,Nʹ-Нафталин-2,7-диилбисметилен(1-октилурацил-5-карбоамид) [256] иN1,N3-бис(метоксиметил)-5-(дигидроксиалкил)тимин [304] проявляют выраженную антипролифератическую активность in vitro в отношении опухолевыхклеток линии К562 хронической миелоидной лейкемии.Высокая цитостатическая активность в отношении клеток HeLa S3 выявлена у N1-замещенных урацила, содержащих в боковой цепи 1,2,3триазольный фрагмент [343].N1-Алкенил-, N1-алкинил- и N1-арилпроизводные урацила и его С5галоген-, С5-алкилзамещенные запатентованы как ингибиторы поли(АДФрибозо)полимеразы-1 человека [38].Липосомальнаяформагидробромида5-(5ʹ,6ʹ-бензокумароил-3ʹ)метиламиноурацила проявляет высокий уровень цитостатической активно-58сти в отношении карциномы Герена, сопоставимый с 5-фторурацилом, приэтом увеличивает продолжительность жизни опытных животных, что свидетельствуют о еѐ пониженной токсичности [128].Исследование влияния 1-цианурацила и 1-циантимина на лейкоцитарную систему крови показало перспективность их применения в качестве высоэффективных иммуностимуляторов [94].N3-Производное 5-фторурацила, содержащее в алкильном радикале 2,4динитроанилиновый фрагмент, проявляет высокую фотосенсибилизирующуюактивность [290].3-(Гидрокси-/метоксиметил)-6-(анилино)урацилы являются селективными ингибиторами ДНК-полимеразы III-С2 (pol III), участвующей в репликациихромосомы в грамположительных бактериях (St.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
