Диссертация (1139716), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Описано получениесилильным методом N-гетерилпроизводных, содержащих фурановые, пирановыеизамещенныетиетановыециклы.Так,взаимодействие2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина с 2-ацетокситетрагидрофураном в ацетонитриле в атмосфере аргона приводит к образованию смеси N1-моно- и N1,N3дизамещенных, кислотный гидролиз которой дает N1-(тетрагидрофуран-2ил)урацил [284], в случае 5-замещенных урацила образуются исключительноN1-(тетрагидрофуран-2-ил)урацилы [306] (схема 1.6).Схема 1.6Синтез N1-(1,3-дигидробензо[c]фуран)производных тимина осуществленреакцией силилированного тимина с соответствующим ацеталем в дихлорэтане в присутствии SnCl4 [204].Авторами работ [168] разработана йод-катализируемая реакция получения N1-гетерилпроизводных, на первом этапе которой генерируется карбокатион путем взаимодействия еноловых эфиров (3,4-дигидро-2Н-пирана или 2,3дигидрофурана) с диацетоксийодбензолом [PhI(OAc)2] и TMSOTf в дихлорметане с последующим добавлением силилированного урацила.
Аналогичнымметодом получены 1-(циклоалкенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы [166].В работах [327, 328] описан синтез N1-(тиетан-2-ил)производных тиминареакцией2,4-бис(триметилсилилокси)-5-метилпиримидина[(бензоилокси)метил]-2-фтортиетаномвдихлорметанеси3,3-бисс2,4-24бис[(бензилокси-/бензоилокси)метил]-1-оксотиетанамивтолуоле(смесьдиастереомеров в соотношении 1:1 получена с выходами 52-56%) (схема 1.7).Схема 1.7Прямое алкилирование и ацилирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовимеет свои особенности: при их депротонировании под действием основныхкомпонентов образуются амбидентные анионы (схема 1.8), и в зависимости отвклада резонансных форм в электронную структуру данных анионов возможнокак N-алкилирование, так и О-алкилирование [55, 189, 224].Схема 1.8Анализ литературных данный показал, что прямое алкилирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов проводится в присутствии разнообразных основныхкомпонентов в растворителях разной полярности как в гомогенных, так и гетерогенных системах, в том числе с применением межфазных катализаторов.Так, алкилирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов эквимольным количествомалкил-, бензилгалогенидов [307, 321], цис- и транс-1-галогенбут-2-енов [260,25309, 333] в ДМФА или ДМСО в присутствии основного компонента K2CO3или КОН приводит к образованию N1-замещенных с невысокими выходами 630%, в некоторых случаях наблюдается образование и N1,N3-дизамещенныхпроизводных (7-8%) (схема 1.9).При взаимодействии урацила и тимина с 2-кратным мольным избытком3-бромпроп-1-ином в ДМФА в присутствии К2СО3 получена смесь N1пропинил- и N1,N3-дипропинилзамещенных в соотношении примерно 1:1 (схема 1.9) [324].
Алкилирование 6-алкилурацилов и 6-алкилтиминов метилхлорметиловым эфиром в аналогичных условиях приводит также к образованиюсмеси N1-моно- и N1,N3-ди(метоксиметил)замещенных [304].Схема 1.9Взаимодействие 5-фторурацила с алкилбромидом, содержащим в концевом фрагменте анилиновый заместитель, проводилось в ДМСО в присутствиисмеси K2CO3 и KI (соотношение 1:1), было выделено N3-монозамещенное свыходом 24% [290].Ряд N1-бензилпроизводных 6-хлорурацила [316], урацила, 5-фтор-, 5бром-, 5-йодурацила [132] синтезирован обработкой соответствующих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов эквимольным количеством бензилхлорида и его26производных в ДМФА с использованием в качестве основного компонентаК2СО3.
N1-(2-Арил-2-оксоэтил)производные получены в аналогичных условияхвзаимодействием тимина с бромацетофенонами [242].Синтез N1-арилзамещенных урацила, тимина и 5-галогенурацилов осуществлен с использованием арилгалогенидов в ДМСО как в присутствииK2CO3 или триэтиламина [220], так и в присутствии смеси SiO2-Cs2CO3 [238],выходы целевых продуктов алкилирования составили 42-93% (схема 1.9). Дляполучения N1-арилпроизводных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов описано применение микроволнового излучения, позволившее сократить время реакции до3-27 мин и в некоторых случаях повысить выходы целевых продуктов [250,350]. Реакции проводили в ДМСО в присутствии смеси SiO2-Cs2CO3 [250] илив ДМФА в присутствии смеси KF-Al2O3 [350].Авторами работы [351] в качестве алкилирующих агентов в синтезе Nарилпроизводныхиспользованытетрафторборатыдиарилйодиниума(Ar2I+BF4) и показано, что при эквимольном соотношении реагентов и применении K2CO3 как основного компонента в присутствии катализатора CuI вслучае 6-метилурацила образуется смесь N1- и N1,N3-замещенных, а при применении ацетата натрия только N3-производное.
В случае урацила, тимина[351] и 5-фторурацила [314] алкилирование в аналогичных условиях независимо от природы основного компонента (СН3СООNa/CuI, NaН) приводит кобразованию N1-арилпроизводных.В работе [1] описано взаимодействие 6-метилурацила и 5-гидрокси-6метилурацила с 2-, 4-кратными избытками эфиров монохлоруксусной кислотыв ДМФА в присутствии K2CO3 в условиях межфазного катализа [катализатортетрабутиламмоний бромид (Bu4NBr)] и показано, что образуются N1,N3дизамещенные с выходами 82-87% и побочные N1-монопроизводные (не более13%), в случае 5-гидрокси-6-метилурацила алкилируется и 5-ОН группа.
Ваналогичныхусловиях,носэквимольнымколичествомэтил-3-бромпропионата или этил-4-бромбутаноата получены N1-монопроизводныеурацила и тимина [237].27Реакция 5-фторурацила с 2-кратным избытком 2,6-дихлорбензилхлоридав бензоле в присутствии 50%-ного раствора NaOH и Bu4NBr приводит к смесиN1- и N1,N3-производных в соотношении 4:1, которые разделены колоночнойхроматографией [171].При взаимодействии 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 1,5-кратныммольным избытком алкилбромидов и эквимольным количеством карбонатакалия в ДМФА в присутствии катализатора Bu4NBr наблюдалось образованиесмеси N1- и N3-моноалкилзамещенных, разделенных хроматографией, а приметилировании 2-кратным мольным избытком диметилсульфата в присутствии NaOH наблюдалось образование только N3-метилпроизводного [147](схема 1.10).Схема 1.10Алкилирование 5-замещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, как и их 6хлорпроизводных, алкил-, алкенил-, алкинилбромидами и тозилатами в ДМФАс использованием в качестве основного компонента ДБУ (соотношение 1:1:1)приводит к образованию целевых N1-алкил- и не более 20% побочных N1,N3бисалкилпроизводных [100].
В аналогичной гомогенной системе обработкойурацила и его С5-галоген-, С5-алкилзамещенных алкенил-, алкинил- иарилбромидами осуществлен синтез соответствующих N1-монопроизводных[38]. В синтезе N1-арилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов в качестве катализатораиспользованы нано-частицы СuI-SiO2 [199].Взаимодействием 6-хлорурацила с метилхлорметиловым эфиром в дихлорметане в присутствии ДБУ при 0ºС получен N1-(метоксиметил)-6хлорурацил с выходом 90% [302].В реакциях алкилирования в качестве основного компонента используются и гидриды щелочных металлов. В работе [224] изложены результаты ис-28следования применимости принципа ЖМКО к региоселективному алкилированию некоторых производных пиримидина.
Метилирование и этилированиепроведено на модельных 4-ацетиламино- и 4-метоксипиримидин-2(1Н)-онах иизучено влияние полярности растворителей, жесткости алкилирующих агентови основных компонентов (гидридов Li и К) на направление процессов. Алкилирование жесткими электрофильными агентами (диметил- и диэтилсульфатами) в малополярном 1,4-диоксане в присутствии LiH (жесткого катиона Li+)приводит к образованию исключительно N1-алкилзамещенных с выходами 7494% (схема 1.11).
При использовании мягких электрофилов (йодистых метилаи этила) N1-алкилирование также является основным процессом, но выходпродуктов реакций уменьшается до 22-88%. В полярном ДМФА полученасмесь N1- и О2-изомеров. Значительное увeличение дoли О2-алкилированиянаблюдается в присутствии KH (менее жесткого катиона К+), особенно в средеДМФА (схема 1.11).Схема 1.11Метилирование и этилирование незамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов (урацила и тимина), которые теоретически могут образовывать четыремоноалкилпроизводных, выявило аналогичные тенденции [224]. В системеAlk2SO4/LiH/диоксаналкилпроизводных,преимущественночтообъясняетсяпроисходитболеежесткимобразованиехарактеромN1N1-реакционного центра по сравнению с N3, хотя имело место и N3алкилирование.
Уменьшение выхода продуктов N1-алкилирования наблюдается при применении мягких электрофилов и/или полярного ДМФА, а при эти-29лировании в ДМФА в присутствии как КН, так и LiH наряду с N-изомерамиобразуются О2- и О4-изомеры (схема 1.12). Независимо от жестких и мягкихреагентов всегда происходит образование N1,N3-бисалкилпроизводных, долякоторых увеличивалась с полярностью растворителя.Схема 1.12Авторами работы [224] отмечено, что в некоторых реакциях этилирования в небольших количествах образуются N1,О4- и N3,О2-бисизомеры, которыеобнаружены методом газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС).С использованием в качестве основного компонента NaH синтезированыN1-(2-гидроксипропил)производные с выходами 37-89% обработкой 5-галоген, 5-нитро-, 5-(имидазол-1ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2-(метоксиметил)оксираном [318] и тимина 2,2-бис[(бензилокси)метил]оксираном [269] вДМФА.
N1-Бензилпроизводное с выходом 54% получено взаимодействием 6хлорурацила с α-бром-о-толунитрилом в смеси ДМФА-ДМСО (6:1) в присутствии NaH и LiBr [202].Синтез N1-(пирролидин-1-ил)урацилов заключался во взаимодействииурацила с пирролидинпроизводным мочевины в присутствии метилового эфира 3,3-диметоксипропионовой кислоты и NaH в ДМСО [222].Реакция тимина и его 1-бензоилзамещенного с гексагидропирроло[1,2b]изоксазол-4-олом в присутствии трифенилфосфина (PPh3) и DIAD в 1,4-30диоксане (реакция Мицунобу) дает смесь N- и О-гетерилпроизводных, которые разделены флэш-хроматографией (схема 1.13) [326].Схема 1.13Палладий-катализируемым [Pd(PPh3)4] алкилированием урацила и его 5замещенныхаллилацетатомвТГФилиДМФАсинтезированыN1-аллилпроизводные с выходами 35-55% [167].В работах [284, 305] изучено алкилирование натриевой соли 2этоксипиримидин-4(3Н)-она 4-бромбутаннитрилом и бензилбромидами вДМФА и показано, что строение продуктов алкилирования зависит от природы применяемого алкилирующего агента (схема 1.14).
Кислотным гидролизомпосле стадии алкилирования 4-этоксипиримидин-4(3Н)-она были полученыN3-бензил- и N3-бутаннитрилпроизводные урацила (схема 1.14).Для целенаправленного синтеза N-монозамещенных часто применяетсяблокирование N- или О-положений пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента со снятием защиты после стадии алкилирования. Так, взаимодействиемN3-бензоилзамещенных тимина с алкилбромидами, в структуре которого имеется дифторметилфосфатный остаток, в присутствии эквимольного количестваTMG в ДМСО [214] или с производными циклобутан-1,2-диилдиметанола в31ТГФ по реакции Мицунобу [163, 320] с последующим снятием защиты действием оснований при нагревании в метаноле получены соответствующие N1монопроизводные (схема 1.15).Схема 1.14Схема 1.15Аналогично в условиях реакции Мицунобу с (E)- и (Z)-2-циклобутилиденэтанолами синтезированы N1-(2-циклобутилиденэтил)производные32тимина [323], а с моносилиловым эфиром гекса-2,4-диен-1,6-диолом - N1диеновый аналог тимина [174].Бензоильная защита использована и для синтеза N1-(4-хлорбут-2-ен-1ил)производных урацила [260], N1-бензил- [287] и N1-арилпроизводных урацила и тимина [234], N1-[2-(2-феноксифенокси)этил]производных урацила иего5-замещенных[197],пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовN1-(4-фторфенилалкил)-6-бензил-5-изопропил[227].N1-(2-Аллилпент-4-ен-1-ил)-,N1-(1-гидрокси-2-фторпент-2-ен-1-ил)замещенные урацила и тимина с выходами 6977% синтезированы реакцией Мицунобу.
Межмолекулярную дегидратациюмежду 3-бензоилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионами и 2-аллилпент-4-ен-1-оломили 2-фторпент-2-ен-1,1-диолом проводили в диоксане в присутствии PPh3 иDIAD с последующим деблокированием бензоила метилатом натрия при кипячении в метаноле с выходами 69 и 77% соответственно [223, 255].Синтез N1-[2-(фосфонометокси)этил]урацила осуществлен алкилированием 4-метоксипиримидин-2(1Н)-она метилхлорэтиловым эфиром, содержащим диизопропилфосфатный фрагмент, в ДМФА в присутствии NaH с последующим кислотным гидролизом в метаноле [268].Авторами работы [75] разработан региоселективный метод синтеза N1замещенных 6-алкилурацилов на основе реакции 5-ацил-4-гидрокси-3,6дигидро-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов с первичными алкил- и ариламинами прикипячении в ДМФА, сопровождающейся экструзией серокиси углерода (СОS).При проведении реакции с замещенными гидразинами и гидразидами кислотобразуются N1-аминопроизводные 6-метилурацила (схема 1.16) [156].Схема 1.1633N1,N3-Дизамещенные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов получены при использовании 2-8-кратных избытков алкилирующих агентов или алкилировании N1-монопроизводных.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
