Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 13

2.7)В проекциях F1 со шкалой 15N в спектрах 1H-15N HSQC и 1H-15N HMBCсоединений 2.43, 2.44 обнаруживаются два сигнала атомов азота пиримидинового кольца (табл. 2.8). Для отнесения сигналов протонированных атомов азота использован метод гетероядерной корреляционной спектроскопии 1Н-15NHSQC, а сигналы замещенных атомов азота отнесены на основании вицинальных корреляций с сигналами протонов группы S(CНВ)2 тиетан-1-оксидногоцикла в спектрах 1Н-15N HМВC и протона NСН тиетан-1-оксидного цикла скарбамидными углеродами пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в спектрах 1Н-13СHMBC.В ИК спектре соединения 2.43 появляется интенсивная полоса с частотой 1064 см-1, подтверждающая окисление тиетанового цикла до сульфоксидного (табл.

2.10).Максимальные выходы и легкость извлечения из реакционной массы тиетан-1,1-диоксидов 2.45-2.48 достигнуты при окислении тиетанилпиримидинов 2.33-2.36 в уксусной кислоте 10-кратным мольным избытком перекиси водорода и выдерживании реакционной смеси в течение суток при комнатнойтемпературе (схема 2.22) [97].Для получения тиетан-1,1-диоксидов можно использовать как тиетаны,так и тиетан-1-оксиды, что продемонстрировано на примере соединения 2.43(схема 2.22). 5-Бром-3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (2.46) получен встречным синтезом: бромированием соединения 2.45 в93уксусной кислоте, спектр ЯМР 1Н и физико-химические характеристики которого идентичны образцу 2.46, синтезированному окислением тиетана 2.34(схема 2.22).Схема 2.22Синтезированные соединения 2.45-2.48 – белые кристаллы, растворимыпри нагревании в воде и низших спиртах, ДМФА.

Выходы и физикохимические свойства представлены в табл. 2.11.Tаблица 2.11Выходы и физико-химические харaктеристики синтезированных соединенийСоедиВыход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формуланение(метод)(система)70234-2350,33 (А)С8Н10N2О3S2.4369230 с разл.0 (В)С7Н7ClN2О3S2.4480 (А), 91 (Б)247-2480 (А)С8Н10N2О4S2.4569 (А), 83 (В)200 с разл.0 (А)С8Н9BrN2О4S2.4681282-2830 (А)С8Н10N2О5S2.4787279 с разл.0,65 (В)С7Н7ClN2О4S2.4894Идентификация тиетан-1,1-диоксидов проведена на основании спектральных исследований.

Полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н иЯМР13С, выявление геминальных и дальних ССВ между атомами осуществ-лено комплексным анализом 2D спектров гомо- и гетероядерной спектроскопии: COSY, HSQC (1Н-15N и 1Н-13С) и HMBC (1Н-15N и 1Н-13С).В спектрах ЯМР 1Н замещенных тиетан-1,1-диоксидов 2.45, 2.46, 2.48 вДMСO-d6 наблюдается характерное смещение сигналов протонов тиетан-1,1диоксидного цикла: сигналы протонов двух групп S(СН)2 смещены в слабоеполе, сигнал протона группы NCH – в сильное поле относительно аналогичных сигналов тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.33, 2.34, 2.36 (табл.2.6).

Так, в спектре соединения 2.45 регистрируются два мультиплета в интервалах 4,25-4,30 и 4,91-4,96 м.д. групп S(СН)2 и мультиплет в интервале 5,595,63 м.д. группы NCH, а также синглеты метильной группы в положении 6 при2,04 м.д., протона в положении 5 при 5,53 м.д. и протона группы NH при 11,33м.д. пиримидинового цикла (рис. 2.9).Особенностью спектра ЯМР 1H соединения 2.47 является смещение вслабопольную область не только химических сдвигов протонов двух группS(СН)2, но и протона группы NCH тиетан-1,1-диоксидного цикла, что можнообъяснить влиянием гидроксигруппы в положении 5 пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона, синглет которой регистрируется при 10,77 м.д.. Химические сдвигиостальных протонов пиримидинового фрагмента регистрируются при 2,14 м.д.(группа 6-СН3) и при 11,20 м.д. (группа NH) (табл.

2.6).Окисление тиетанового цикла до тиетан-1,1-диоксидного подтверждается и спектрами ЯМР 13С соединений 2.45 (рис. 2.10) и 2.48, которые характеризуются теми же особенностями: сигнал атомов углерода С2-S-С4 тиетан-1,1диоксида смещен в слабое поле, а сигнал атома углерода C3 - в сильное полеотносительно сигналов неокисленных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов2.33, 2.36.

В спектрах также регистрируются все сигналы атомов углерода 6метил- и 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовых фрагментов соответственно(табл. 2.7).Рисунок 2.7. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO-d6) 1-(1-оксотиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.44).96Рисунок 2.8.

Редактирование спектра ЯМР 13С (125,5 МГц, DMSO-d6) 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (2.43) а) 13С спектр; б) DEPT-135; в) DEPT-90.97Рисунок 2.9. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO-d6) 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона(2.45).Рисунок 2.10. Редактирование спектра ЯМР 13С (125,5 МГц, DMSO-d6) 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (2.45) а) 13С спектр; б) DEPT-135; в) DEPT-90.99В проекциях F1 со шкалой 15N в спектрах 1H-15N HSQC и 1H-15N HMBCсоединений 2.45, 2.48 содержатся сигналы, химические сдвиги которых характерны для атомов азота пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (табл.

2.8). Характернойособенностью данных спектров является небольшое смещение сигнала атомаазота, связанного с тиетан-1,1-диоксидным циклом, в область сильного поляпо сравнению с аналοгичным сигналом незамещенного азота, тогда как при Nтиетанилировании данный сигнал атома азота смещается в область слабогополя на 11-13 м.д., а при окислении тиетанового цикла до тиетан-1-оксидного– примерно на 5-8 м.д..В ИК спектрах тиетан-1,1-диоксидов 2.45-2.47 проявляются интенсивные полосы валентных и деформационных колебаний связей пиримидиновогоцикла в дикето-форме и тиетан-1,1-диоксидного фрагмента при 1312-1306 см-1(ассиметричные валентные колебания группы SO2) и 1155-1127 см-1 (симметричные валентные колебания группы SO2) (табл.

2.10).Результат проведенных исследований: впервые исследовано взаимодействие производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с 2-хлорметилтиираном впротонных растворителях, протекающее с тииран-тиетановой перегруппировкой, разработан способ синтеза неизвестных ранее N- и О-(тиетан-3ил)производных. Комплексом спектральных методов установлена структурапродуктов тииран-тиетановой перегруппировки и показано, что направлениетиетанилирования зависит от строения заместителей в положениях 2, 5, 6 пиримидинового цикла. Изучены реакции окисления N-(тиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов и выявлены некоторые факторы, влияющие на строение ивыход целевых продуктов окисления. Разработаны методы синтеза N-(1оксотиетан-3-ил)- и N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Показано, что для подтверждения окисления N-(тиетан-3-ил)производных дотиетан-1-оксидов и тиетан-1,1-диоксидов можно использовать и метод спектроскопии ЯМР 15N.

Методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С доказано, что полученные тиетан-1-оксиды существуют в виде смеси цис-, транс-изомеров,вычислено количественное соотношение данных диастереомеров.1002.2. Синтез, структура и свойства N-, C5-замещенныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый,тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклыПродуктыалкилированияпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов2-хлорметилтиираном являются представителями нового ряда производных пиримидина, сочетающих в своей структуре урациловый фрагмент и малый серосодержащий гетероцикл, что дает основание предполагать расширение ихспектра полезной биологической активности.Пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы - полифункциональные соединения, повышенная электронная плотность которых распределена на атомах азота, кислорода и углерода в положении 5, что обуславливает способность их к реакциям электрофильного и нуклеофильного замещения [87, 344].

В то же время малый серосодержащий гетероцикл, представляющий собой напряженную систему, под действием электрофильных и нуклеофильных реагентов может раскрываться, образуя ациклические производные [28, 188] (схема 2.23) или производные труднодоступных гетероциклов [59] (схема 2.24).Схема 2.23Схема 2.24Под действием некоторых О- и S-нуклеофилов, а также при термолизе101тиетан-1,1-диоксидный цикл легко элиминируется.

Так, в результате реакцийдиоксотиетанилгетероциклов с алкоголятами и алкилтиолятами натрия происходит элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла с образованием 3алкокси- и 3-алкилсульфанилтиетан-1,1-диоксидов [42, 45] (схема 2.25).Схема 2.25Термолиз N-оксидов 3-(N-морфолино)-3-R-тиетан-1,1-диоксидов приводит к образованию 3-замещенных тиет-1,1-диоксидов [54] (схема 2.26).Схема 2.26В этой связи несомненный интерес вызывают исследования реакционнойспособности тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов как в плане определенияих синтетического потенциала, так и с целью получения неописанных ранеепроизводных и изучения их биологической активности.Для систематического изучения реакционной способности ранее неизвестныхN-тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовнамивыбраны6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион и 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, содержащие тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы вположении 3 и положении 1 соответственно.1022.2.1 Аминометилирование 6-метил- и 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный,тиетан-1,1-диоксидный циклыРеакции аминометилирования N-незамещенных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона были проведены в работах [3, 12, 32, 116, 310, 317].Направление аминометилирования существенно зависит от наличия заместителя при С5 пиримидинового цикла.

Незамещенные пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионы вступают в реакции Манниха по атому С5 [12, 116, 317], а при избыткереагентов - и по атому N3 [12, 116], образуя соответствующие аминометилпроизводные (см. раздел 1.2). В присутствии заместителя в положении 5 реакцияидѐт по атомам азота (см. раздел 1.1). Аминометилирование N-замещенныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов практически не изучено, так согласно работеавторов [3] реакцией Манниха получены С5- и N1,С5-аминометилпроизводные3-[2-(изобутилтио)этил]-6-метилурацила.АминометилированиеN-тиетан-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов по реакции Манниха в литературене описано.С целью изучения реакционной способности 6-метил- и 6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный,тиетан-1,1-диоксидный циклы, мы провели их реакции с формальдегидом ивторичными аминами различного строения.

Исследования аминометилирования 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.33) с вторичнымиаминами и формальдегидом (схема 2.27) показали, что в зависимости от условий реакции, а также от соотношения реагентов выходы оснований Манниха2.49-2.53 существенно изменяются [60]. При 5-часовом кипячении соединения2.33 в этаноле при рН 6-7 с эквимольными количествами формальдегида ивторичных циклических аминов образуются С5-аминометильные производныетиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 2.49-2.53 с выходами, не превышающими 40%, тогда как при рН 1-2 и той же продолжительности нагревания выход возрастает до 65%. Замена этанола на ацетон при рН 6-7 увеличивает выход продуктов реакции до 65% и сокращает время реакции до 3 ч.103Увеличение количеств амина до 3-5-кратного и формальдегида до 10кратного избытка по отношению к тиетанилпиримидину 2.33 приводит к возрастанию выхода до 72-87% и к образованию исключительно С5-основанийМанниха 2.49-2.53.