Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 14

Согласно данным ТСХ, образования продуктов N1,С5диаминометилирования обнаружено не было.Реакции с вторичными алифатическими аминами (диметил- и диэтиламином) в аналогичных условиях не протекают. 5-[(Диэтиламино)метил]-6метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.54) получен с выходом57% при кипячении эквимольных количеств реагентов в уксусной кислоте(схема 2.27).Схема 2.27Аминометилирование6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-,диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов,хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов,содержащихатиетановый,3-(1,1также6-тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы, эквимольными количествами реагентов при кипячении в этаноле как при рН 6-7, так и при рН 1-2 осуществитьне удалось.

С5-Аминометилпроизводные 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона2.55-2.64, содержащие тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы,получены при проведении реакций в ацетоне (схема 2.27). Максимальные выходыцелевыхпродуктовдостигнутыприсоотношениипиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион : формальдегид : вторичный циклический амин 1:10:3, тогда104как С5-аминометилпроизводные N1-тиетансодержащих 6-хлорпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов и в среде ацетона получить не удалось, что, скорее всего,связано с дезактивирующим влиянием атома хлора.Реакции соединений 2.33, 2.43, 2.45 с эквимольными количествами пиперазина и формальдегида при кипячении в ацетоне завершаются за 1 ч с образованием5,5ʹ-[(пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов] 2.65–2.67 с выходами 49-62% (схема 2.28). При уменьшении количества пиперазина в 2 раза выход соединений 2.65–2.67 снижается до40%. При избытке пиперазина и формальдегида выделены N1,С5-бисоснованияМанниха 2.68–2.70.Схема 2.28Аминометилпроизводные 2.49–2.70 – белые или светло-желтые кристаллические вещества.

Соединения 2.49–2.67 растворимы в ДМФА, ДМСО, принагревании – в низших спиртах. С5-Аминометилпроизводные, содержащие тиетановый цикл (2.49-2.54), растворимы в хлороформе. N1,С5-БисоснованияМанниха 2.68–2.70 практически не растворимы в большинстве органическихрастворителей.Индивидуальность и чистоту полученных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и по т.пл.

Физико-химические свойства и выходы аминометилпроизводных представлены в табл. 2.12.105Таблица 2.12Выходы и физико-химические харaктеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(метод)(система А)65 (а)188-1900,30C13H19N3O3S2.4973 (б)61201-2030,14C13H19N3O2S2.5065 (а)181-1830,26C14H21N3O2S2.5172 (б)79206-2080,07C15H23N3O2S2.5287184-1850,04C14H22N4O2S2.5357188-190C13H21N3O2S2.5492195-1970,35C13H19N3O4S2.5579200-201C13H19N3O3S2.5650201-203C14H21N3O3S2.5776210-212C15H23N3O3S2.5888189-1900,04C14H22N4O3S2.5969202-2030,17C13H19N3O5S2.6079203-205C13H19N3O4S2.6169206-2070,15C14H21N3O4S2.6256>200 с разл.C15H23N3O4S2.6390201-203C14H22N4O4S2.6462202-2040,30C22H30N6O4S22.6549>200 с разл.C22H30N6O5S22.6650>200 с разл.C22H30N6O6S22.6766>300 с разл.0,27C18H30N6O2S2.6875>200 с разл.C18H30N6O3S2.6988>300 с разл.C18H30N6O4S2.70Спектры ЯМР 1Н соединений 2.49-2.51, 2.54, 2.55, 2.60, 2.62, 2.64 подтверждают то, что они являются С5-основаниями Манниха: наблюдаются уширенный синглет протона группы N1Н пиримидинового цикла, синглет протонов группы СН2 в положении 5, сигналы протонов остатков вторичных аминовв характерных областях (табл.

2.13). В спектре ЯМР 1Н соединения 2.49 вCDCl3 (рис. 2.11) регистрируются сигналы протонов остова морфолина в видедвух триплетов интенсивностью в четыре протона каждый с δН 2,46 м.д.[N(СН2)2] и 3,68 м.д. [О(СН2)2] с вицинальными КССВ 4,1 Гц и 4,5 Гц соответственно, синглет при 3,31 м.д. протонов группы СН2 в положении 5. Наблюдаются также сигналы протонов метильной группы в положении 6 (δН 2,32106м.д.) и протона группы N1Н (δН 10,37 м.д.) пиримидинового цикла и сигналы,подтверждающие наличие тиетанового цикла: псевдотриплеты в интервалах3,18-3,22 и 4,33-4,37 м.д. групп S(CH)2, мультиплет в интервале 6,23-6,30 м.д.группы NCH.Следует отметить, что в спектре соединения 2.55 содержится толькоодин набор сигналов протонов тиетан-1-оксидного цикла, химические сдвигикоторого свидетельствуют о существовании данного тиетан-1-оксида в видецис-изомера.В спектрах ЯМР 13С соединений 2.49, 2.51, 2.53, 2.57, 2.62 кроме сигналов атомов углерода 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента, тиетанового (соединения 2.49, 2.51, 2.53), тиетан-1-оксидного (соединение 2.57,рис.

2.12), тиетан-1,1-диоксидного (соединение 2.62) циклов регистрируютсясигналы атомов углерода метиленовой группы при С5 и остова соответствующих аминов (табл. 2.14). Аминометилирование по положению С5 пиримидинового цикла подтверждается смещением сигнала данного атома углерода на5,98-8,32 м.д. в область слабого поля по сравнению с аналогичным сигналомисходных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, что согласуется с литературными данными [3].Анализ 2D спектров 1H-15N HSQC и 1H-15N HMBC соединения 2.62 подтвердил,чтопродуктомреакцииМаннихаявляетсяС5-аминометилпроизводное.

В спектре 1H-15N HSQC наличие прямой корреляциимежду сигналом амидного протона с химическим сдвигом δН 11,25 м.д. и сигналом при 138,03 м.д. характерным для атома азота N1 свидетельствует онезамещенном азоте в положении 1. Сигнал с δN 156,26 м.д. отнесен к атомуазота N3 на основании вицинального кросс-пика с сигналом протонов S(CHB)2тиетан-1,1-диоксида, а сигнал с δN 51,27 м.д. - к пиперидинового азоту за счеткросс-пика с метиленовыми протонами пиперидинового фрагмента.В спектре ЯМР 1Н соединения 2.65 в ДМФА-d7 интегральные интенсивности сигналов протонов 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионаи группы СН2 при С5 удвоены, а сигнал протонов фрагмента пиперазина реги-107стрируется при 2,36 м.д.

(интенсивность 8Н), что подтверждает структуру 5,5ʹ[(пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона] (2.65) (табл. 2.13).В спектре ЯМР 1Н соединения 2.68 в ДМФА-d7 наблюдается удвоениесигналов протонов групп СН2 остатка формальдегида, а также мультиплет винтервале 2,31-2,42 м.д. (интенсивность 16Н, остатки пиперазина). Сигналыпротонов групп С5Н (δН 5,46 м.д.) и N1Н (δН 11,18 м.д.) пиримидина отсутствуют, что подтверждает образование N1,С5-диаминометилпроизводного 2.68(табл.

2.13).Образование исключительно С5-аминометилпроизводных 2.49-2.67 подтверждают и ИК спектры (табл. 2.15), в которых имеются полосы поглощениягруппы N1Н: полосы валентных колебаний в области 3399-3076 см-1 и деформационных колебаний в области 1548-1510 см-1. Интенсивные полосы поглощения в интервалах 1743-1702 и 1653-1616 см-1, соответствующие колебаниямсвязей С=О, С=С, свидетельствуют о том, что данные основания Манниханаходятся в дикето-форме.

Спектральная область 1455-1226 см-1 характеризуется проявлением валентных колебаний связей С-N и деформационных колебаний связей С-Н пиримидинового и серосодержащих циклов, в которые вносят вклад валентные колебания связей С-N и деформационные колебания связей С-Н остова аминов. Интенсивная полоса поглощения при 1063-1025 см-1 вИК спектрах тиетан-1-оксидов 2.55-2.59, 2.66, 2.69 интерпретирована как соответствующая колебанию связи S=О. В ИК спектрах тиетан-1,1-диоксидов2.60-2.64, 2.67, 2.70 наблюдаются две интенсивные полосы поглощения с частотами в областях 1331-1311 см-1 и 1176-1138 см-1: высокочастотная полосаотвечает асимметричным колебаниям связей фрагмента S(=O)2, а низкочастотная и менее интенсивная - симметричным колебаниям связей S(=O)2.Такимобразом,аминометилированиеN3-тиетанилзамещеных6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов идет региоселективно по положению С5 ссохранением тиетанового, тиетан-1-оксидного, тиетан-1,1-диоксидного циклов.

В случае пиперазина в зависимости от соотношения реагентов образуются108Рисунок 2.11. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3) 6-метил-5-(морфолин-4-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.49).109Рисунок 2.12. Спектр ЯМР 13С (75,5 МГц, DMSO-d6) 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-5-(пиперидин-1-илметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.57).110Таблица 2.13Химические сдвиги протонов в спектрах ЯМР Н (300 МГц, δН, м.д.) аминометилпроизводных 6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы№ соеди- 6-СН3S(CН)2S(CН)2NCH5-СН2NHХимические сдвиги прото- Растворительненияс, 3Нм, 2Нм, 2Нм, 1Нс, 2Нуш.с, 1Ннов фрагментов аминов12345678932.49*2,323,18-3,22 4,33-4,37 6,23-6,303,3110,37 2,46 т [4H, N(СН2)2, J 4,1 CDCl3Гц], 3,68 т [4H, О(СН2)2, 3J4,5 Гц]2,303,15-3,21 4,32-4,38 6,22-6,283,4210,15 1,75 уш. с (4H, 2CH2), 2,54 CDCl32.50уш.

с [4H, N(СН2)2]2.51*2,313,17-3,21 4,33-4,37 6,23-6,303,2110,33 1,41 м (2H, C4H2), 1,51-1,56 CDCl3м (4H, 2CH2), 2,38 м [4H,N(СН2)2]2,303,16-3,20 4,32-4,36 6,22-6,293,2910,30 1,13 т (3H, CH3, 3J 7,2 Гц), ДMСO-d62.541,22 т (3H, CH3, 3J 7,2 Гц),3,32-3,42 м [4H, N(СН2)2]2,153,33-3,39 3,92-3,98 6,21-6,283,1711,21 2,32 т [4H, N(СН2)2, 3J 4,1 ДMСO-d62.55(цис)(цис)(цис)Гц], 3,51 т [4H, О(СН2)2, 3J4,3 Гц]2,164,23-4,31 4,90-4,97 5,57-5,693,1811,28 2,33 т [4H, N(СН2)2, 3J 4,2 ДMСO-d62.60Гц], 3,51 т [4H, О(СН2)2, 3J4,5 Гц]2.62*2,154,25-4,30 4,92-4,96 5,61-5,683,1211,25 1,33-1,35 м (2H, C4H2), 1,42- ДMСO-d61,45 м (4H, 2CH2), 2,25-2.30м [4H, N(СН2)2]2,124,23-4,31 4,90-4,97 5,57-5,693,1611,27 2,14 с (3Н, 4-NCH3), 2,20- ДMСO-d62.642,37 м [8H, 2N(СН2)2]111112.652.6822,25(6Н)2,2633,09-3,15(4Н)3,11-3,1544,33-4,39(4Н)4,34-4,3856,12-6,23(2Н)6,15-6,2263,23(2Н)3,24710,11(2Н)-82,36 м [8H, 2N(СН2)2]9ДМФА-d72,31-2,42 м [16H, 4N(СН2)2], ДМФА-d73,93 с (2Н, N1CH2)Примечание: * - рабочая частота 500 МГц.Таблица 2.14Химические сдвиги атомов углерода в спектрах ЯМР С (125,5 МГц, ДMСO-d6, δС, м.д.) аминометилпроизводных 6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы№ соедине- 6-СН3 С2'тиетан С3' тиетан 5-СН2С5С6С2С4Химические сдвиги атомов4'нияС тиетануглерода фрагментов аминов#2.4917,0432,0347,5852,39 107,34 149,90 152,76 163,46 53,51 (С3, С5), 67,11 (С2, С6)2.51#17,0432,0447,5452,76 108,15 149,73 152,87 163,57 24,04 (С4), 26,07 (С3, С5), 54,53 (С2,С6)2.53*15,9731,5646,5351,08 105,00 150,63 150,95 163,09 45,66 (4-NCH3), 52,22 (С2, С6),54,71 (С3, С5)2.57*16,0054,5542,6351,83 105,43 150,23 151,02 162,88 23,97 (С4), 25,56 (С3, С5), 53,63 (С2,(цис)(цис)С6)15,9966,7931,3851,84 105,36 150,33 151,07 163,26 23,94 (С4), 25,52 (С3, С5), 53,60 (С2,2.62С6)Примечание: # – растворитель CDCl3; * - рабочая частота 75,5 МГц.13112Таблица 2.15Данные ИК спектров аминометилпроизводных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы№ соедиВалентные колебания, ν, см-1нения1223125 ш (N-Н), 2967, 2822 ср (С-Н), 1717 с (С =О), 1646 с (С4=О, С=С), 1521 ср (δN-Н), 1423 с (С-N, δС-Н),2.491112 с (С-О-С)3076 ш (N-Н), 2956 с, 2800 сл (С-Н), 1711 с (С2=О), 1627 с (С4=О, С=С), 1517 ср (δN-Н), 1445, 1316 с (С-N,2.50δС-Н)3088 ш (N-Н), 2934 с, 2835 сл (С-Н), 1713 с (С2=О), 1637 с (С4=О, С=С), 1521 ср (δN-Н), 1447, 1427 с (С-N,2.51δС-Н)3378 ш (N-Н), 2934 с, 2864 сл (С-Н), 1714 с (С2=О), 1637 с (С4=О, С=С), 1543 ср (δN-Н), 1437, 1316 с (С-N,2.52δС-Н)3092 ш (N-Н), 2945, 2804 с (С-Н), 1717 с (С2=О), 1638 с (С4=О, С=С), 1544 ср (δN-Н), 1429 с (С-N, δС-Н)2.533088 ш (N-Н), 2923 ср (С-Н), 1716 с (С2=О), 1632 с (С4=О, С=С), 1521 ср (δN-Н), 1437, 1354 с (С-N, δС-Н)2.542.552.562.572.582.592.603125 ш (N-Н), 2928, 2847, 2803 ср (С-Н), 1715 с (С2=О), 1626 с (С4=О, С=С), 1539 ср (δN-Н), 1428 с, 1314 ср(С-N, δС-Н), 1114 с (С-О-С), 1025 с (S=O)3348 ш (N-Н), 2933 с (С-Н), 1707 с (С2=О), 1635 с (С4=О, С=С), 1545 с (δN-Н), 1448 с (С-N, δС-Н), 1040 с(S=O)3098 ш (N-Н), 2938 с, 2795 сл (С-Н), 1713 с (С2=О), 1634 с (С4=О, С=С), 1525 ср (δN-Н), 1427 с, 1313 ср (СN, δС-Н), 1034 с (S=O)3334 ш (N-Н), 2931 с, 2861 сл (С-Н), 1711 с (С2=О), 1631 с (С4=О, С=С), 1548 ср (δN-Н), 1437, 1363 с (С-N,δС-Н), 1038 с (S=O)3086 ш (N-Н), 2847, 2789 с (С-Н), 1715 с (С2=О), 1633 с (С4=О, С=С), 1527 ср (δN-Н), 1427 с (С-N, δС-Н),1025 с (S=O)3107 ш (N-Н), 2975, 2847 ср (С-Н), 1713 с (С2=О), 1638 с (С4=О, С=С), 1521 ср (δN-Н), 1455, 1399, 1226 с(С-N, δС-Н), 1322 (νas), 1136 (νs) с [S(=O)2], 1119 с (С-О-С)11312.612.622.632.642.652.662.672.682.692.7023399 ш (N-Н), 3045, 2978, 2860 ср (С-Н), 1715 с (С =О), 1653, 1620 ш с (С4=О, С=С, δN-Н), 1414, 1386, 1229с (С-N, δС-Н), 1311 (νas), 1138 (νs) с [S(=O)2]3084 ш (N-Н), 2953 с (С-Н), 1715 с (С2=О), 1635 с (С4=О, С=С), 1520 сл (δN-Н), 1441, 1229 с (δN-Н, С-N, δСН), 1320 (νas), 1139 (νs) с [S(=O)2]3376 ш (N-Н), 2934 с, 2878 ср (С-Н), 1702 с (С2=О), 1637 с (С4=О, С=С), 1548 с (δN-Н), 1450, 1240 с (С-N,δС-Н), 1331 (νas), 1176 (νs) с [S(=O)2]3099 ш (N-Н), 2930, 2799 ср (С-Н), 1715 с (С2=О), 1636 с (С4=О, С=С), 1541 ср (δN-Н), 1432, 1230 с (С-N,δС-Н), 1319 (νas), 1138 (νs) с [S(=O)2]3092 ш (N-Н), 2943, 2812 с (С-Н), 1712 с (С2=О), 1625 с (С4=О, С=С), 1521 сл (δN-Н), 1428, 1227 с (С-N, δСН)3092 ш (N-Н), 2934, 2842 с (С-Н), 1737 с (С2=О), 1616 с (С4=О, С=С), 1510 ср (δN-Н), 1418, 1347 с (С-N, δСН), 1063 с (S=O)3081 ш (N-Н), 2978, 2798 с (С-Н), 1743 с (С2=О), 1638 с (С4=О), 1608 с (С=С), 1538 ср (δN-Н), 1413, 1348,1249 с (С-N, δС-Н), 1312 (νas), 1155 (νs) с [S(=O)2]3087 ш (N-Н), 2935 ср, 2797 с (С-Н), 1714 с (С2=О), 1637 с (С4=О, С=С), 1438, 1348, 1270 с (С-N, δС-Н)23101 ш (N-Н), 2936, 2797 с (С-Н), 1716 с (С2=О), 1633 с (С4=О, С=С), 1412, 1347, 1279 с (С-N, δС-Н), 1041 с(S=O)3094 ш (N-Н), 2973, 2935 ср, 2792 с (С-Н), 1731 с (С2=О), 1642 с (С4=О, С=С), 1412, 1348, 1279 с (С-N, δСН), 1313 (νas), 1160 (νs) с [S(=O)2]1145,5ʹ-[(пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы] или 1,5-бисоснования Манниха.2.2.2 Взаимодействие 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов,содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный,тиетан-1,1-диоксидный циклы, с алкил- и алкенилгалогенидамиСелективное алкилирование N-монозамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов проводят в растворителях разной полярности в присутствии основногокомпонента (карбонатов, гидроксидов, гидридов и алкоголятов щелочных металлов, аминов) или используя соли пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, а также вусловиях межфазного катализа (см.