Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 12

Полосы с частотами в спектральной области 1629-1519 см-1 отвечают валентным колебаниям связи С=С и деформационным колебаниям связи N-Н. Области 1453-1407 и 1291-1211 см-1характеризуются проявлением валентных колебаний связей С-N и С4-С5, а область 1385-1327 см-1 – деформационных колебаний связей N-Н и С-Н пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента [138-140].

Необходимо отметить, что интенсивность полосы поглощения в области 1453-1407 см-1 тиетанпроизводныхвозрастает по сравнению с исходными пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионами, чтосвязано с наложением колебаний δС-Н тиетанового цикла [36]. В ИК спектрахтиетанпроизводных 2.33-2.35, 2.37, 2.38 появляется новая полоса поглощенияпри 717-710 см-1, отнесенная к валентным колебаниям группы S(CH2)2 тиетанового цикла.

Полоса поглощения в области 3291-3068 см-1 соответствует валентнымколебаниямсвязиN-Н,котораявИКспектре5-гидроксипроизводного 2.35 перекрывается с полосой поглощения колебанийνС-Н и νО-Н связей, образуя широкую полосу в области 3192-2807 см-1. Колебания с частотами 1088 см-1 (соединение 2.34), 1109 см-1 (соединение 2.37) отнесены к валентным колебаниям связи С-Br [140].Нами также были исследованы взаимодействия 5,5-диэтилпиримидин2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (2.7) и 6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она(2.40) с эквимольным количеством 2-хлорметилтиирана (2.10) в воде в присутствии эквимольного количества гидроксида калия при температуре 40-50ºС.В ходе реакции соединения 2.7 с тиираном 2.10 образуется Nмонотиетанпроизводное 2.39 с выходом 65% (схема 2.19).

Увеличение выходапродукта реакции можно объяснить более низким значением рКа 5,5-диэтил-Tаблица 2.10Данные ИК спектров тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов№ соедиВалентные колебания, ν, см-1нения3098 ш (N-Н), 1741 с (С2=О), 1640 с (С4=О), 1607, 1519 с (С=С, δN-Н), 1416 с (С-N, С-С, δС-Н), 1348 ср (δN2.33Н, δС-Н), 1188 ср (С-N), 710 сл [S(CH)2]3248 ш (N-Н), 1721 с (С2=О), 1635 с (С4=О, С=С, δN-Н), 1407 с (С-N, С-С, δС-Н), 1364 ср (δN-Н, δС-Н),2.341291 ср (С-N), 1088 ср (С-Br), 728 сл [S(CH)2]3192-2807 ш (С-Н, N-Н, О-Н), 1736 с (С2=О), 1650 с (С4=О), 1629 с (С=С, δN-Н), 1450, 1409 ср (С-N, С-С,2.35δС-Н), 1327 ср (δN-Н, δС-Н), 1239 с, 1211 ср (С-N, С-О), 703 сл [S(CH2)2]3068 ш (N-Н), 1692 с (С2=О), 1679 с (С4=О), 1621, 1560 с (С=С, δN-Н), 1425 с (С-N, С-С, δN-Н, δС-Н), 13422.37ср (δN-Н, δС-Н), 1267 ср (С-N), 1109 ср (С-Br), 743 сл [S(CH)2]3291, 3174 ш (N-Н), 1738 с (С2=О), 1604 с (С4=О, С=С), 1527 ср (δN-Н), 1453 ср (С-N, С-С, δС-Н), 1385 ср2.38(δN-Н, δС-Н), 717 сл [S(CH)2]3075 ш (N-Н), 1737 с (С2=О), 1639 с (С4=О), 1607 с (С=С), 1511 ср (δN-Н), 1429 с (С-N, С-С, δС-Н), 1346 ср2.43(δN-Н, δС-Н), 1064 с (S=O)3083 ш (N-Н), 1742 с (С2=О), 1638 с (С4=О), 1617 с (С=С), 1519 сл (δN-Н), 1414 с (С-N, С-С, δС-Н), 13122.45(νas), 1155 (νs) с [S(=O)2], 1249 с (С-N)3284 ш (N-Н), 1719 с (С2=О), 1641 с (С4=О), 1629, 1614 с (С=С, δN-Н), 1410 ср (С-N, С-С, δС-Н), 1311 (νas),2.461127 (νs) с [S(=O)2], 1244 с (С-N)3277 с (О-Н), 3174 ш (N-Н), 1703 с (С2=О), 1665 с (С4=О, С=С, δN-Н), 1440 ср (С-N, С-С, δС-Н), 1306 (νas),2.471129 (νs) с [S(=O)2], 1241, 1221 с (С-N, С-О)пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (2.7), что приводит к возрастанию равновесной концентрации барбитурат-анионов в реакционной смеси.Схема 2.19В спектре ЯМР 1Н соединения 2.39 в DMSO-d6 кроме сигналов протоновэтильных групп (триплета с δН 0,73 м.д.

интенсивностью 6Н и квартета с δН1,85 м.д. интенсивностью 4Н с КССВ 7,4 Гц) регистрируются сигналы протонов тиетанового цикла: псевдотриплеты двух групп S(CН)2 при 3,16-3,21 и4,03-4,09 м.д. с интенсивностью два протона каждый, мультиплет группы NСНв интервале 5,82-5,94 м.д. интенсивностью в один протон. Наличие уширенного синглета с интенсивностью в один протон при 11,79 м.д.

подтверждает образование монотиетанпроизводного 2.39 (табл. 2.6).При алкилировании соединения 2.40, полученного метилированием 6метил-2-тиоурацила (2.8), также протекает тииран-тиетановая перегруппировка, но с образованием смеси О4- и N3-тиетанпроизводных с суммарным выходом 68%, по дaнным спектра ЯМР 1Н смеси соoтношение изомеров составляет4:1 (схема 2.20).Схема 2.20886-Метил-2-(метилтио)-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин (2.41) и 6-метил-2(метилтио)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-4(3Н)-он (2.42) разделены перекристаллизацией. Анaлиз спектров ЯМР 1Н и ЯМР 13С покaзал, что одним из прoдуктов реакции действительно является О4-изомер (2.41) [143].Спектры ЯМР 1Н соединений 2.41, 2.42 в СDCl3 содержат характерныесигналы протонов тиетановых циклов.

Однако, химический сдвиг протоноводной из групп S(CН)2 тиетанового цикла О4-изомера (2.41) смещен в областьслабого поля на 0,23 м.д., а второй группы S(CН)2 – в область сильного поляна1,04 м.д. по сравнению с сигналами тиетанового цикла N3-изомера (2.42)(рис. 2.6).

Химические сдвиги метинового протона тиетанового цикла обоихизомеров обнаруживаются в интервале 5,83-5,93 м.д. Кроме этого, в спектрахданных изомеров регистрируются синглеты метильных групп (6-СН3, 2-SСН3)и протона в положении 5 пиримидиновых фрагментов (табл. 2.6).В спектре ЯМР 13С О4-изомера 2.41 сигнал атомов углерода С2-S-С4 тиетанового цикла регистрируется при 35,36 м.д., тогда как сигнал атома углеродаС3, связанного с атомом кислорода, смещен в область слабого поля и обнаруживается при 69,68 м.д., что соглaсуется с литeратурными данными [143]. Вспектре также регистрируются все атомы углерода пиримидинового цикла идвух метильных групп (табл. 2.7).2.1.3 Синтез и структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклыВведение тиетанового цикла в структуру пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовприводит к появлению нового реакционного центра, способного легко окисляться.

Возможность изучения реакций окисления N-тиетанилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов представляет интерес в плане получения новых рядов гетерилпроизводных, содержащих в своей структуре серoсодержащий цикл.Методам окисления органических серосодержащих соединений, в томчисле и тиетанов, в настоящее время посвящено большое количество исследований. В частности, утверждается, что сульфидная сера легко окисляется пере-Рисунок 2.6. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3) 6-метил-2-(метилтио)-4-(тиетан-3-илокси)пиримидина (2.41), а) фрагментспектра сигналов протонов групп S(CН)2 тиетанового цикла смеси О4- и N3-изомеров.кисью водорода, гидроперекисью кумола, перманганатом калия, диоксидомхлора, перйодатом натрия, мононадфталевой кислотой в различных реакционных концентрациях и в различных растворителях, а также фотохимически имикробиологически с образованием сульфоксидов или сульфонов 17, 102,188, 195, 263.В качестве окислителей нами апробированы сильные доноры активногокислорода – 37,7%-ный раствор перекиси водорода и перманганат калия в кислых средах.Селективное окисление 6-метил-3-(тиетан-3-ил)- и 1-(тиетан-3-ил)-6хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.33, 2.36 до тиетан-1-оксидов 2.43, 2.44 свыходом около 70% проведено в уксусной кислоте 2-кратным мольным количеством перекиси водорода при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей нейтрализацией концентрированным раствором аммиака (схема 2.21)[97].Схема 2.21Соединения 2.43, 2.44 – светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, уксусной кислоте, при нагревании в ДМФА, низших спиртах.

Выходы и физико-химические харaктеристики которых представлены втабл. 2.11.Окисление тиетанилпиримидинов 2.34, 2.35, 2.37 вышеперечисленнымиокислителями с целью получения тиетан-1-оксидов осуществить не удалось, в91ходе реакций образуется трудноразделимая и неидентифицируемая смесь продуктов окисления.Как известно, замещенные тиетан-1-оксиды могут существовать в видецис- и транс-изомеров (схема 2.21). Доказательством образования диастереомеров соединений 2.43, 2.44 в результате реакции окисления являются данныеЯМР 1Н (табл.

2.6). В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.43, 2.44 (рис. 2.7) вDMSO-d6 наблюдаются два набора сигналов, соответствующих цис- и трансизомерам. Сигналы протонов S(СН2)2 тиетан-1-оксидного цикла диастереотопны и в спектре проявляются в виде парных мультиплетов с характерным смещением относительно сигналов аналогичных групп неокисленного тиетанового цикла. Сигналы одной группы S(СН)2 цис- и транс-изомеров смещены в область слабого поля на 0,27 и 0,81 м.д. (соединение 2.43), на 0,20 и 0,77 м.д. (соединение 2.44), а другой S(СН)2-группы – в область сильного поля на 0,26 и0,01 м.д. (соединение 2.43), на 0,14 и 0,01 м.д.

(соединение 2.44). Надежнымкритерием отнесения сигналов изомеров является сигнал метинового протона(NСН) тиетан-1-оксидного цикла. Протон группы NСН транс-изомера пространственно сближен с атомом кислорода группы S=O и, как следствие,мультиплет смещен в область сильного поля на 0,83 м.д. (соединение 2.43) или0,76 м.д. (соединение 2.44) в отличие от мультиплета цис-изомера, смещенногона 0,21 м.д. (соединение 2.43) или 0,27 м.д. (соединение 2.44) в область слабого поля относительно сигнала соответствующего протона тиетанового цикла.Предложенное отнесение сигналов протонов тиетан-1-оксидного цикла цис- итранс–изомеров согласуется с литературными значениями [188, 195, 198]. Согласно анализу интегральных интенсивностей сигналов ЯМР 1Н спектров соединений 2.43, 2.44 соотношение цис- и транс-изомеров равно 10:1 и 13:1 соответственно.В спектрах ЯМР 13С соединений 2.43 (рис.

2.8) и 2.44 в DMSO-d6 такжерегистрируются два набора резонансных сигналов и наблюдается характерноеразнонаправленное смещение сигналов атомов углерода тиетан-1-оксидногоцикла, обусловленное электроноакцепторным влиянием окисленного атома92серы. Сигналы атомов углерода С2-S-С4 цис- и транс-изомеров смещены в область слабого поля, а сигналы атомов углерода С3тиетан – в область сильногополя относительно сигналов атомов углерода тиетанового цикла. При этомсигнал группы S(CН2)2 цис-изомера проявляется в более сильном поле, а сигнал С3тиетан – в более слабом по сравнению с сигналами транс-изомера. Сигналы протонированных углеродных атомов отнесены на основании редактирования спектров ЯМР13С с помощью методик DEPT-135 и DEPT-90 и методадвумерной гетероядерной 1Н-13С HSQC спектроскопии, а четвертичных атомовуглерода – на основании анализа 2D спектров 1Н-13С HMBC (табл.