Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 10

Даннаяметодика позволяет получать N-(2-хлорацетил)амины (2.24-2.26) в виде кристаллических веществ с характерной температурой плавления без дополнительной очистки. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.22, 2.24, 2.26 регистрируются синглет протонов группы СН2СО при 4,05–4,07 м.д. и сигналы протонов,принадлежащие остаткам соответствующих аминов (табл.

2.2).Tаблица 2.2Химические сдвиги в спектрах ЯМР Н соединений 2.12, 2.17, 2.22, 2.24, 2.26(300 МГц, CDCl3)СоединениеХимические сдвиги, δН, м.д.СН2С=О,NH,Другиесуш. ссигналы4,309,65 2,20 с (3Н, СН3); 7,12-7,25 м2.12(3Наром); 7,39 д (1Наром, J 7,5 Гц)4,25-4,30 м10,64 1,31 т (3Н, СН2СН3, J 7,0 Гц); 7,732.17[4Н, +ОСН2СН3)]д (2Наром, J 8,3 Гц); 7,94 д (2Наром, J8,2 Гц)4,051,13 т (3Н, СН3, J 7,2 Гц); 1,22 т2.22(3Н, СН3, J 7,2 Гц); 3,32-3,42 м [4Н,N(СН2)2]4,001,84-1,93 м (2Н, СН2); 1,96-2,05 м2.24(2Н, СН2); 3,48-3,54 м [4Н,N(СН2)2]4,071,56-1,59 м [4Н, (СН2)2]; 1,72-1,78 м2.26[4Н, (СН2)2]; 3,47-3,54 м [4Н,N(СН2)2]1662-Хлорацетамид (2.27) синтезировали аммонолизом этил-2-хлорацетатапри 0ºС по методике [86].Бензоилацетоны 2.28–2.30 получены конденсацией Кляйзена·при взаимодействии этилацетата с ацетофенонами [86].

Синтез проводили в диэтиловомэфире, а в качестве конденсирующего агента использовали металлическийнатрий (схема 2.6).Схема 2.6Ацетоацетанилиды 2.31, 2.32 синтезировали по методике [16] аминолизомацетоуксусного эфира анилином или п-толуидином в п-ксилоле в присутствиикаталитических количеств этилата натрия (схема 2.7).Схема 2.7Tаблица 2.3Выходы и физико-химические характеристики синтезированных реагентовСоединениеВыход,Т.кип., ºСn20ºD%(760 мм рт. ст.)2-Хлорметилтииран (2.10)551381,5281N,N-диэтил-2-хлорацетамид (2.22)571591,46911-(Морфолин-4-ил)-2-хлорэтанон (2.23)631771,4878Tаблица 2.4Выходы и температуры плавления синтезированных реагентовСоединениеВыход, %12N-Фенил-2-хлорацетамид (2.11)61N-(о-Толил)-2-хлорацетамид (2.12)64N-(м-Толил)-2-хлорацетамид (2.13)59N-(п-Толил)-2-хлорацетамид (2.14)59Т.пл., ºС3136-138111-11290-92163-164671N-(2,4-Диметилфенил)-2-хлорацетамид (2.15)N-(2,6-Дихлорфенил)-2-хлорацетамид (2.16)Этил-4-(2-хлорацетамидо)бензоат (2.17)N-(4-Ацетилфенил)-2-хлорацетамид (2.18)N-(4-Сульфамоилфенил)-2-хлорацетамид (2.19)N-(2,4-Динитрофенил)-2-хлорацетамид (2.20)N,N-Дифенил-2-хлорацетамид (2.21)1-(Пирролидин-1-ил)-2-хлорэтанон (2.24)1-(Пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон (2.25)1-(Азепан-1-ил)-2-хлорэтанон (2.26)2-Хлорацетамид (2.27)1-Фенилбутан-1,3-дион (2.28)1-(4-Хлорфенил)бутан-1,3-дион (2.29)1-(4-Бромфенил)бутан-1,3-дион (2.30)3-Оксо-N-фенилбутанамид (2.31)3-Оксо-N-(п-толил)бутанамид (2.32)2616460757190546068798059615645563151-153173-175212-214150-152110-112104-106118-12142-43213-215193-194118-11960-6162-6367-6987-88862.1.2 Синтез и структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов,содержащих тиетановый циклСуществуют несколько методов синтеза производных тиетана: [2+2]циклоприсоединение сульфенов к енаминам с образованием 3-аминотиетан1,1-диоксидов и последующем их восстановлением; алкилирование эпитиогалогенгидринами с тииран-тиетанoвой перегруппирoвкой; нуклеофильное замещение при атоме С3 тиетан-3-ола; перегруппировки соединений с тиоамидным фрагментом; восстановительное аминирование тиетан-3-она; восстановление продуктов присoединения к тиет-1,1-диоксидам по типу реакции Михаэля и некоторые другие методы [59].Анализ перечисленных методов показал, что наиболее пригодным способом для получения пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, сoдержащих тиeтановыйфрагмeнт, является тииран-тиетановая перегруппировка в результате их алкилирования 2-галогенметилтииранами.2-Галогенметилтиираны – реагенты, имеющие два электрофильных центра, которые определяют неоднозначный характер взаимодействия по отношению к различным нуклеофилам.

Прoдуктами данных взаимодействий мoгут68быть соответствующие производные тиирана, тиетана или их смеси [149], аллилсульфиды [144] и полимеры (схема 2.8). Направление процессов зависит отприроды исходного нуклеофила и сольволитических эффектов применяемогорастворителя.Схема 2.8В то же время взаимодействие 2-хлорметилтиирана с 1,2-бинуклеофиламив неполярных растворителях приводит к образованию гетероциклических продуктов. 1,2-Диалкилгидразины реагируют с образованием пиразолидин-4тиолов [240], а N,Nʹ-диметилэтилендиамин дает смесь производных пиперазин-2-илметилтиола и 1,4-диазепан-6-тиола в соотношении 2:1 [142] (схема2.9).Схема 2.9Тииран-тиетановая перегруппировка протекает в протοнных растворителях (вода, низшие спирты), обеспечивающих эффективную сοльватацию промежуточного амбидентного тиабициклοбутенил-катиона, в присутствии основного компонента, для перевода нуклеофилов в активную аниοнную форму[143, 149].

Промежуточный тиабициклобутенилгалогенид атакуется по атомууглерοда в положении 3 нуклеофилом с раскрытием диагοнальной связи C-S и69образованием тиетанпроизводных (схема 2.10).Схема 2.10Однако даже в протοнных растворителях направление процесса зависитне только от нуклеофильности применяемых субстратов, но и растворителя.Интерес представляют взаимодействия 2-хлорметилтиирана, выбранного намив качестве реагента, с различными N- и О-нуклеофилами, так как пиридин2,4(1Н,3Н)-дионы N,О-амбидентны. В ряде работ исследованы реакции Онуклеофилов с 2-хлорметилтииранами в водных, спиртовых и водноспиртовых средах.

Соли карбоновых кислот в данных средах реагируют с образованием тиетан-3-илкарбоксилатов [7, 41, 129], тогда как реакции фенолятов натрия протекают неоднозначно [143] (схема 2.11).Схема 2.113-Арилокситиетаны образуются в воде и водном метаноле при взаимодействии фенолятов натрия с 2-хлорметилтиираном, а алкилирование в абсoлютном этаноле протекает с образoванием только тииранов. Образование смесипродуктов (тииран/тиетанoвая смесь, соотнoшение 5:2) наблюдается при проведении реакции в водном этаноле (схема 2.11).Большинство N-нуклеофилов, в том числе и азотсодержащие гетероциклы, в результате реакции с 2-галогенметилтииранами в присутствии щелочей вводных растворах образуют исключительно продукты тииран-тиетановой пе-70регруппировки - N-(тиетан-3-ил)производные, тогда как в низших спиртах взависимости от строения N-нуклеофила образуются N-(тиетан-3-ил)- или N(тииран-2-илметил)производные.

Например, алкилирование сульфамидов 2хлoрметилтииранoм в присутствии гидроксида калия в воде привoдит к образованию N-(тиетан-3-ил)сульфамидов, в абсoлютном этаноле – к N-(тииран-2илметил)сульфамидов, а в метаноле – к смеси N-(тиeтан-3-ил)- и N-(тииран-2илметил)производных в соoтношении 1:5 (схема 2.12) [17].Схема 2.12Реакция 2-хлорметилтиирана с производными азотсодержащих гетероциклических систем в воде и этаноле в присутствии оснований протекает однозначно, с образованием N-(тиетан-3-ил)производных. Так, при взаимодействии 2-хлорметилтиирана с ксантинами, бензимидазолами [151] и изатинами[99] в водной щелочи, с 2-(алкилтио)бензимидазолами в этаноле в присутствиигидроксида калия [42, 120] получены N-(тиетан-3-ил)производные с выходами28-73% (схема 2.13). Следует отметить, что 8-галогензамещенные 3-метил-3,7дигидро-1Н-пурин-2,6-диона алкилируются по атому азота имидазольного, ане пиримидинового цикла.Схема 2.1371Алкилирование незамещенных по атому азота имидазолов и 1,2,4триазолов в водной щелочи приводит к образованию смеси N-изомеров, содержащих тиетановые циклы, которые разделены колоночной хроматографией[44, 68] (схема 2.14).Схема 2.14Интересно взаимодействие нейтрального N-нуклеофила – пиридина с 2хлорметилтиираном в двухфазной системе вода-толуол без межфазного катализа, приводящее к тиетан-3-илпиридиния хлориду [271] (схема 2.15).Схема 2.1572Таким образом, в литературе отсутствуют работы по исследованию алкилированияпроизводныхгалогенметилтииранамивпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовпротонныхрастворителях,2-прeдставляющемуинтeрес в плане изучения нoвых синтeтических возмoжностей пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов и пoлучения их производных с малым серoсодержащим гетероциклом.В обзоре (раздел 1.1) показано, что взаимодействие пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов с электрофильными алкилирующими агентами имеет своиособенности и на региоселективность алкилирования существенное влияниеоказывает не только строение пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, в частности, заместители, их стерические, индуктивные и в меньшей степени мезомерныеэффекты, но и строение алкилирующих агентов и условия протекания реакций.Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что алкилирование 2-хлорметилтиираном производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, образующих придепротонировании промежуточные тетрадентантные сопряженные основания,в протонных растворителях преимущественно должно проходить по атомамСхема 2.1673азота, хотя возможно и О-алкилирование, и в ходе данных взаимодействий могут образовываться N1-, N3-, О2-, О4-монотиетан-, N1-, N3-, О2-, О4монотииранпроизводные(схема2.16),продуктыN1,N3-,О2,О4-,N,О-бисалкилирования или их смеси.Намивпервыеисследованыреакциипроизводныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях (воде,метаноле, этаноле, водно-спиртовых средах) с целью разработки методов синтеза новых тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов [68, 133].В результате проведенных исследований установлено, что при взаимодействии 5-, 6-моно- и 5,6-дизамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с эквимольным количеством 2-хлорметилтиирана (2.10) в воде, метаноле, этаноле,водно-спиртовых средах в присутствии эквимольного количества гидроксидакалия при интенсивном перемешивании в результате тииран-тиетановой перегруппировки образуются монотиетанпроизводные пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов 2.33-2.38 (схема 2.17).Схема 2.17Следуетотметить,чтоприалкилировании5-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (тимина) 2-хлорметилтиираном в аналогичных условиях по-74лучить тиетанпроизводное не удалось.

В данном случае количественно былвыделен исходный субстрат.При подборе оптимальных условийвзаимодействия пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с 2-хлорметилтиираном нами исследовано влияние природы протонных растворителей, температуры, времени, соотношения реагентовна выход целевых монотиетанпроизводных. Так, выходы продуктов монотиетанилирования 2.33-2.37 при проведении реакций в метаноле, этаноле иливодно-спиртовых средах составляют только 1,6-5,2%, тогда, как использованиев качестве растворителя воды позволяет увеличить выходы до 26-41%.Изучение влияния температуры на протекание химического процессапоказало, что оптимальная температура тиетанилирования пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов 2-хлорметилтиираном - 40-60ºС. Увеличение температурыреакции до 70-80ºС приводит и к ускорению побочных процессов, что снижаетвыход целевых продуктов 2.33-2.37 до 11-15%.

Алкилирование при комнатнойтемпературе увеличивается время реакции с 2 ч до 24 ч существенно не влияяна конечный выход тиетанпроизводных.Проведениереакцийс2-кратныммольнымизбытком2-хлорметилтиирана сопровождается смолообразованием и приводит к образованию неидентифицируемой смеси веществ.Синтезированные тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы (2.33–2.38) являются мелкокристаллическими веществами белого цвета (2.33-2.37) или светло-коричневого цвета (2.38), устойчивые по отношению к кислороду воздуха,растворимые в водных растворах щелочей, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО) и при нагревании в спиртах, нерастворимые в воде, хлороформе, ацетоне, диэтиловом эфире.Индивидуальность и чистоту полученных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и по т.пл.

Физико-химические характeристики и выходы представлены в табл. 2.5.Структура впервые синтезированных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов доказана спектральными методами, данными элементного анализа.75Tаблица 2.5Выходы и физико-химические характеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(система)29231-2330,68 (А)С8Н10N2О2S2.3341225-2270,65 (А)С8Н9BrN2О2S2.3426204-2060,62 (А)С8Н10N2О3S2.3540220-2210,66 (Д)С7Н7ClN2О2S2.3633244-2450,72 (А)С7Н7BrN2О2S2.3769204-2060,63 (А)С7Н9N3О2S2.3865119-1200,82 (А)С11Н16N2О3S2.3988223-2240,73 (А)С6Н8N2ОS2.405456-570,66 (Д)С9Н12N2ОS22.411464-650,60 (Д)С9Н12N2ОS22.42Совокупный анализ данных ЯМР 1Н, 13С, 15N и 2D спектроскопии, массспектрометрии показал, что продуктами данных взаимодействий являются Nмонотиетанпроизводные.Анализ 2D спектров гомоядерной корреляции COSY (рис.