Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 6
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина". PDF-файл из архива "Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "фармацевтика" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой докторскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени доктора фармацевтических наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 6 страницы из PDF
Авторами работ [175, 244, 279] осуществлен синтезN1,N3-бис(ω-бромалкил)производных взаимодействием предварительно полученных динатриевых солей пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с 5-8-кратным избытком α,ω-дибромалканов в ДМФА (схема 1.17).Cхема 1.17N1,N3-Диметилпроизводныесинтезированыалкилированием6-метилурацила 3,5-кратным избытком диметилсульфата в 15%-ном раствореNaOH с выходом 70% (схема 1.18) [177]. В работах [305, 339] описан способполучения N1,N3-диметилзамещенных тимина с использованием избытка диметилсульфата или диметилфосфата в ДМФА, следует отметить, что при алкилировании диметилсульфатом происходит образование побочных продуктовО-алкилирования.N1,N3-Бис(2-гидроксиэтил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионыобразуются при алкилировании пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2,5-кратнымизбытком этиленхлоргидрина в водно-спиртовой среде в присутствии КОН(схема 1.18) [2].
N1,N3-Дибензилпроизводное получено при использовании 2кратного избытка бензилбромида и NaH [312].Взаимодействием урацила, тимина, 6-метилурацила с 2-кратным избытком тетрафторборатов диарилйодиниума в ДМФА в присутствии K2CO3 и каталитическихколичествCuIпри40ºСсинтезированыN1,N3-диарилпроизводные с выходами 52-85% [351].При взаимодействии N1-алкил-6-аминоурацилов с алкилиодидами в среде водно-спиртовой щелочи и N1-арил-6-аминоурацилов с алкилбромидами в34ДМФАвприсутствииK2CO3образуютсяN1,N3-соответствующиедизамещенные с выходами 40-81% (схема 1.18) [297, 299]. Синтез N1винилсодержащего 3-бензоилтимина осуществлен реакцией 3-бензоилтиминас винилацетатом в среде аргона в присутствии 3-кратного избытка Na2PdCl4 свыходом 74% (схема 1.18) [336].Схема 1.18БензилированиемN1-бензил-[262],N1-циннамил-[91],N1-(тетрагидрофуран-2-ил)- [284, 306], N1-алллил- [285] пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов бензилгалогенидами в ДМФА или в смеси ТГФ-ДМФА (1:1) в присутствии основных компонентов (K2CO3, K2CO3-Bu4NF, NаH) получены N1,N3дизамещенные с выходами 59-90%.
1,3-Дибензил- и 1-(метоксиметил)-3-(3,5диметилбензил)-6-хлорурацил с выходами 86 и 93% соответственно синтезированы по реакции Мицунобу взаимодействием 1-бензил- [316] и 1(метоксиметил)-6-хлорурацила [302] с 3,5-диметилбензиловым спиртом.Реакцией 3-бензоилурацила и 3-бензоилтимина с арилпроизводнымиборной кислоты [ArВ(ОН)2] в дихлорметане в присутствии эквимольных количеств (СН3СОО)2Cu и пиридина получены 1-арил-3-бензоилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионы [234].
Синтез 3-ацетанилид-1-бензилурацилов описан в работе[90]взаимодействиемN1-бензилпроизводныхурациласN-(2-хлорацетил)анилинами в ДМФА в присутствии K2CO3, выходы целевых про-35дуктов составили 73-96%.В синтезе N-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов широко применяется и реакция Михаэля, недостатком которой также является образованиесмеси N-производных [189]. Взаимодействие тимина и урацила с акролеином вприсутствииК2СО3приводиткобразованиюпреимущественноN1-замещенных (выходы 50-70%) с примесью побочных N3- и N1,N3-продуктовприсоединения [196].
При взаимодействии пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов свиниловым производным 2-сульфонилбензо[d]тиазола в ТГФ в присутствиикаталитических количеств Bu4NF образуется смесь N1- и N3-региоизомеров спреобладанием N1-изомера (схема 1.19) [181]. Обработка тимина бут-3-ен-2оном в ацетонитриле в присутствии Et3N приводит к образованию смеси N1- иN1,N3-бис(3-оксобутил)производных в соотношении 4:1 [265].ПрисоединениемпотипуреакцииМихаэлясинтезированыN1-карбоксамидзамещенные с выходами 10-73% взаимодействием урацила, 5фтор- и 5-(трифторметил)урацилов с алкилизоцианатами в пиридине при добавлении эквимольного количества 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) (схема 1.19) [205].Схема 1.1936Введение в положении 1 пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов сложноэфирныхфрагментов осуществлено присоединением урацила и его 5-замещенных (метил-, нитро-, амино-, фтор-, бром-, хлор-) к алкилакрилатам в присутствииEt3N или метилата натрия [190, 210, 264, 308].
Использование в качестве основного компонента ДБУ в аналогичных реакциях приводит к образованиюсмеси N1- и N3-производных [190].РегиоселективноеN1-алкилированиеурацила,тиминаи5-галогенурацилов по Михаэлю алкилакрилатами проведено ферментативнымпутем с использованием щелочной протеазы Bacillus subtilis в ДМСО при 5055ºС, выход целевых продуктов зависел от продолжительности процесса и составил 28-84% (схема 1.19) [170, 277].
Использование ионной жидкости гидроксида 1-бутил-3-метилимидазолия ([bmim]OH) в качестве катализатора ирастворителя в данных реакциях позволило повысить выход алкил-3-(2,4диоксопиримидин-1-ил)пропионатов до 89-94% [165, 233]. В работе [233] исследовано влияние мощности микроволнового излучения на выход продуктовреакций 5-замещенных урацила с эфирами α,β-ненасыщенных карбоновыхкислот.N1-[Гидрокси-2-(гидроксиметил)алкил]производные синтезированы реакцией 3-бензоилтимина с этил-(2-гидроксиметил)акрилатом или диметил-2метиленсукцинатом в присутствии ДБУ с последующим восстановлениемСа(ВН4)2, сопровождающимся снятием защиты [273].DMAP-катализируемымприсоединением1-(тетрагидрофуран-2-ил)тимина к эфирам и амидам пропиновой кислоты в ацетонитриле в атмосфере азота получены соответствующие N3-(Е)-2-(алкоксикарбонил)- и 2(аминокарбонил)винилпроизводные с выходами 90-95% [257].Реакция Манниха также находит применение в синтезе N-производных.Так, N-аминометилпроизводные образуются при аминометилировании С5замещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов или в качестве побочных продуктов в синтезе С5-оснований Манниха при использовании избытка аминов иформальдегида (см.
раздел 1.2). Согласно работе авторов [32], аминометили-37рование тимина и 5-фторурацила приводит к образованию 1,3-бисоснованийМанниха, аминометилирование 5-нитро- и 5-гидроксизамещенных урацилапротекает по атому азота в положении 3 [3, 12, 116]. В работах [32, 147, 310]описано получение производных 5-фторурацила и 5-гидрокси-6-метилурацила,аминометилированных по атому N1.Авторамиработгидроксизамещенных[186,227,252]синтезированрядN3-1-[(алкокси-/бензилокси)метил]-5-алкилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих в положении 6 бензил- или бензоилрадикал,гидроксилированием м-хлорпероксибензойной кислотой в присутствии NaH вТГФ.1.2.
Синтез C-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовГалогенпроизводныепиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовпредставляютбольшой интерес в качестве удобных синтонов для целенаправленного синтезабиологически активных веществ, побуждая исследователей к разработкам новых эффективных методов их получения (схема 1.20).Авторами работы [282] исследовано йодирование урацила и 6метилурацила йодом в условиях микроволнового излучения в присутствииорто-йодной кислоты, выход 5-йодпроизводных составил 81 и 80% соответственно, тогда как при использовании разбавленного раствора йода и отсутствии окислителя выход не превышал 60-70% [136]. 5-Йод-6-метилурацил свыходом 94% образуется при взаимодействии 6-метилурацила с йодом в уксусной кислоте при использовании в качестве окислителя PbO2 [213]. 5Йодзамещенные 6-[(арилокси)метил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов синтезированы с применением нитрата церия (VI) аммония, в аналогичных условиях сиспользованием в качестве источника галогенов LiCl/LiBr получены соответствующие 5-хлор- и 5-бромзамещенные с выходами 46-72% [209].
В работе[284] описано йодирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов ICl в 6 М хлороводородной кислоте.Бромирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов бромом в ДМФА [21] или38в уксусной кислоте [31, 154, 299, 306] приводит к 5-бромпроизводным.Разработаныметодикигалогенсукцинимидов.С5-галогенированияТак,синтезс использованием5-хлор-иN-5-бром-1,6-бис[(бензилокси)метил]урацилов был проведен в ДМФА [21], а 5-йод- и 5бромзамещенных 6-метилурацила и его N-производных – в твердой фазе сприменением шаровой мельницы [147].Схема 1.20В работе [78] изучено окислительное галогенирование 6-метилурациламолекулярными галогенами, галогенидами калия и N-галогенсукцинимидами вприсутствии Н2О2 или NaNO3 и разработаны эффективные методы синтеза 5галоген-6-метилурацилови5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, выход которых зависит от кислотностисреды (схема 1.20).5-Алкил-6-хлорурацилысинтезированыхлорированием5-алкилбарбитуровых кислот РОCl3 в N,N-диметиланилине с последующим щелочным гидролизом [158].Пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы также легко нитруются и нитрозируютсяс образование С5-производных.
Так, 5-нитропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы получены при использовании нитрующей смеси НNO3-H2SO4 при 0-8ºС с выходами 47-86% [154, 177, 220]. 5-Нитрозамещенное 1-метилурацила образуетсяпри обработке Cu(NO3)2 в уксусном ангидриде или дымящей НNO3, а такжеперегруппировкой 1-метил-3-нитроурацила под действием концентрированной39H2SO4 (схема 1.21) [216].Нитрозированием 6-амино-1-метилурацила NaNO2 в смеси уксуснойкислоты и амилового спирта синтезирован 1-метил-5-нитрозо-6-нитрозоаминоурацил, который стабилизируется в циклический азо-N,Nʹ-диоксид (схема 1.21) [158].Схема 1.21ИсследованоаминометилированиеС5-незамещенныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов. Взаимодействие 6-метилурацила с формальдегидом и вторичными аминами [116] или α-аминокислотами [147], взятых в эквимольныхколичествах, при кипячении в этаноле приводит к С5-основаниям Манниха,тогда как при 2-3-кратном избытке реагентов образуется смесь С5- и С5,N3аминометилпроизводных с преобладанием С5-монозамещенного [116] (схема1.22).Схема 1.2240В работе [3] изучено аминометилирование в условиях реакции Манниха3-[(2-изобутилтио)этил]-6-метилурацила пиперазином при разном соотношении реагентов и выделены 1,4-бис(пиримидин-5-илметил)пиперазин (соотношение урацил:формалин:пиперазин 2:2:1), С5-пиперазинилметил- (соотношение 1:1:1) и N1,С5-бис(пиперазинилметил)производные (соотношение 1:3:3).5-(Гидроксиметил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионсинтезированвзаимодействием 6-метилурацила с формальдегидом в водном раствореBa(OH)2 [312, 337], последующее бромирование которого в смеси НBr(33%)АсОН дает 5-бромметилпроизводное [337].При формилировании 6-аминоурацила реагентом Вильсмейера образуется 6-аминоурацил-5-карбальдегид [31].С5-Адамантилзамещенноеполученовзаимодействием1,3-диметилурацила с адамантан-1-олом в трифторуксусной кислоте с выходом35% [236].Для синтеза С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов прямым введением заместителейв положения 5или6используетсяметалло-катализируемая С-Н активация.