Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 6

Пространственное строение молекулы N-(2,4-дихлорфенил)-2-[6-метил-2,4-диоксо3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1ил]ацетамида (2.147) в кристалле и идентификаторы атомов.В спектрах ЯМР 1Н и 13С регистрируются сигналы соответственно протонов или атомовуглерода 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, тиетановых циклов, остатка уксусной кислоты,остова вторичных аминов или анилидных фрагментов, полное отнесение которых проведено наосновании кοмбинации методов гомоядерной (1Н-1Н) и гетероядерной (1Н-13С) корреляционнойспектроскопии ЯМР: COSY, HSQC, HMBC. В спектрах ЯМР 1Н тиетан-1-оксидов 2.132, 2.134,2.152, 2.153, 2.156, 2.159, записанных в ДМСО-d6 и CDCl3, проявляется цис-транс-изомерия,22что следует из удвоения резонансных сигналов протонов тиетан-1-оксидного цикла (более интенсивные сигналы соответствуют цис-изомеру), тогда как тиетан-1-оксид 2.131 находится вцис-конфигурации.В проекциях F1 со шкалой15N в 2D спектрах 1H-15N HMBC соединений 2.124, 2.132,2.138, 2.140, 2.143, 2.149, 2.153, 2.159, 2.164 регистрируются два сигнала атомов азота пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фрагмента и сигнал атома амидного азота остова аминов в области111,59-131,57 м.д.

Сигнал пиримидинового атома азота в положении 1 смещен в область сильного поля примерно на 2 м.д., что подтверждает образование N1-ацетамидзамещённых.Для производных ацетанилидов характерна Е,Z-изомерия за счет двоесвязанности амидной связи N-С=О, создающей определенный барьер вращения вокруг неё. Установлено, чтоЕ,Z-конформационное равновесие синтезированных N1-ацетанилидов зависит от строенияфрагментов ариламинов. По данным спектров ЯМР 1Н соединения 2.142, 2.143, 2.147, 2.149,2.152, 2.153, 2.156, 2.159, 2.160, 2.162, 2.164, 2.166, 2.167 в ДМСО-d6 существуют только в одной Z-стереоизомерной форме. Для установления пространственной формы N1-ацетанилидов2.143, 2.149, 2.153, 2.159, 2.164 использованы методы двумерной гомоядерной спектроскопииNOESY и ROESY.

Наличие ЯЭО-корреляции (ядерный эффект Оверхаузера) между сигналомпротона при атоме азота и сигналом метиленовых протонов ацетамидной группы указывает,что данные протоны сближены в пространстве и N1-ацетанилиды в ДМСО-d6 находятся в Zконформации (рис.

5). Из данных рентгеноструктурного анализа соединения 2.147 видно, что вкристаллах также реализуется только Z-стереоизомерная форма (рис. 4).Рисунок 5. Спектр 1Н-1Н ROESY (500 МГц, DMSO-d6) и схема ЯЭО-корреляций соединения2.143.В спектрах ЯМР 1Н N1-ацетанилидов 2.145, 2.163, содержащих метильную группу в пара-положении фенильного кольца, в ДМСО-d6 фиксируется смесь Е- и Z-конформеров, о чёмсвидетельствует удвоение сигналов протонов 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового фраг23мента, группы N1-СН2СО и остатка п-толуидина.

Согласно анализу спектров ЯМР 1Н Zконформеров, химические сдвиги протонов групп СН2СО и NH, регистрирующиеся в болееслабом поле, принадлежат Z-конформеру, который является преобладающим.4.3 Синтез и свойства оксимов, гидразонов N-(4-ацетилфенил)ацетамидов3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовОксимирование N-(4-ацетилфенил)ацетамидов 2.149, 2.159, 2.167 по карбонильнойфункции осуществлено кипячением в этаноле с 2-кратным мольным избытком гидроксиламинагидрохлорида и эквимольным количеством К2СО3 в течение 3 ч (схема 11).

Оксимы 2.169–2.171 выделены с выходами 69-76%.Исследование реакций N-(4-ацетилфенил)ацетамидов 2.149, 2.159, 2.167 с гидразином иего производными показало, что конденсация происходит только в присутствии кислотных катализаторов (схема 11). Так, гидразоны 2.172-2.174 и фенилгидразоны 2.175-2.177 синтезированы при кипячении реагентов в этаноле в течение 3 ч в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты, а тиосемикарбазоны 2.178-2.180 – в присутствии каталитических количеств серной кислоты.

Реакции с гидрохлоридом семикарбазида проводили в кипящем этаноле с 2-кратным избытком ацетата натрия. Взаимодействие с изониазидом, ввиду наличия вего молекуле основного пиридинового азота, удалось осуществить только с 1,2-кратным избытком уксусной кислоты.Схема 11Образование оксимов, гидразонов и сохранение тиетанового, тиетан-1-оксидного и тиетан-1,1-диоксидного циклов подтверждается данными ЯМР и ИК спектроскопии. Полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н,13С и15N гидразонов и установление стереоизомерныхформ соединений выполнено на основании комплексного анализа 2D спектров гомо- и гетероядерной корреляции.Синтезированные оксимы и гидразоны N-(4-ацетилфенил)ацетамидов, теоретически,24могут существовать в виде различных стереоизомеров или смеси нескольких из них за счетсин(Zʹ)-анти(Eʹ)-изомерии относительно кратной связи C=N и E,Z-конформационной изомерииза счет заторможенного вращения вокруг амидной связи N-С, а гидразоны также и за счетEʹʹ,Zʹʹ-изомерии относительно связи N-N.

Установлено, что оксим 2.169 в ДMСO-d6 представляет собой смесь двух амидных конформеров с анти-расположением гидроксигруппы и фенильного кольца, ZN-С-форма остается преобладающей (79%), а в спектрах оксима 2.170 фиксируется одна форма, имеющая структуру EʹC=NZN-С-изомера. По-видимому, окисленный атом серы в тиетан-1-оксидном цикле способствует стабилизации ZN-С-изомера за счет образованиявнутримолекулярной водородной связи (ВМВС) с амидным протоном.Анализ 2D спектров NOESY и ROESY гидразонов 2.174, 2.177, 2.178, 2.184 показал, чтов ДMСO-d6 реализуется EʹC=NEʹʹN-NZN-С-форма. EʹC=NEʹʹN-N-изомер легко идентифицируется поналичию ЯЭО между сигналами протонов метильной группы и протона NН при азометиновойсвязи, а форма ZN-С-конформера установлена по ЯЭО-корреляции сигнала амидного протона(НN-СО) с сигналом метиленовых протонов (СН2СО) ацетамидного фрагмента (рис.

6).Рисунок 6. Спектр 1Н-1Н ROESY (500 МГц, ДMСO-d6) и схема ЯЭО-корреляций соединения2.177.Особый интерес представляют неописанные в литературе тиосемикарбазоны, содержащие тиокарбамидную группу, что дает возможность использовать их для введения в боковуюцепь труднодоступных S,N-содержащих гетероциклических фрагментов. Нами исследована реакционнаяспособностьтиосемикарбазонов2.178-2.180поотношениюк2-бром-1-фенилэтанону, малеиновому и уксусному ангидридам (схема 12).Тиосемикарбазоны 2.178-2.180 гладко взаимодействуют с 2-бром-1-фенилэтаноном вДМФА, образуя продукты реакции Ганча 2.187-2.189.

Реакции соединений 2.178, 2.180 проводили при температуре 25ºС, а соединения 2.179 – при 90ºС. Кипячение тиосемикарбазонов2.178, 2.180 с малеиновым ангидридом в 1,4-диоксане приводит к образованию 4оксотиазолидинового фрагмента. Можно предположить, что первоначально образуется ацил25производное, которое затем циклизуется в тиазолидиновый цикл за счет внутримолекулярногоприсоединения тиольной группы к активированной двойной связи малеинамида.Гетероциклизация тиосемикарбазонного фрагмента соединений 2.178, 2.180 в тиадиазолин происходит при проведении реакции с 10-кратным мольным избытком уксусного ангидрида при 50ºС в пиридине, который использовался в качестве растворителя и катализатора данной реакции. По-видимому, пиридин способствует переходу тионной формы тиосемикарбазонного фрагмента в тиольную и ацетилированию азометинового атома азота, образующийсяинтермедиат трансформируется в тиадиазолиновый цикл с экзоциклической аминогруппой.Дальнейшее ацетилирование аминогруппы приводит к образованию целевых N-[4-(5ацетамидо-3-ацетил-2-метил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамидов, содержащихв ацетильной группе фрагмент 3-(тиетан-3-ил)- (2.192) и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-ила (2.193).Образование гетероциклических структур в боковой цепи подтверждается даннымиЯМР.

Так, образование 4-фенилтиазольного цикла подтверждено совокупным анализом спектров ЯМР 1Н и 13С соединения 2.187 в сочетании с анализом 2D спектров 1Н-1Н COSY, 1Н-13СHSQC и HMBC. В спектре ЯМР 13С соединения 2.187 атомы С5ʹ, С4ʹ и С2ʹ тиазола имеют значения химических сдвигов соответственно 103,88, 150,29 и 169,73 м.д., что согласуется с литературными данными.Схема 12В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.187, 2.189 в ДМСО-d6 в интервале 7,28-7,89 м.д. кромедвух дублетов ароматических протонов ацетанилидного фрагмента наблюдается появлениетрех сигналов: мультиплета, триплета и дублета, с интенсивностью в 2Н каждый, принадлежащих тиазольному протону и протонам фенильного радикала в положении 4 тиазольного кольца, и смещение сигнала протона NН тиосемикарбазонного остатка на 0,98-1,02 м.д.

в область26слабого поля, что можно объяснить влиянием образованного тиазольного цикла.Образование фрагмента 2-(4-оксотиазолидин-5-ил)уксусной кислоты в боковой цепи соединений 2.190, 2.191 идентифицировали по набору сигналов в спектрах ЯМР 1Н в ДМСО-d6,соответствующих диастереотопным протонам группы СН2СООН и протону асимметрическогоатома углерода в положении 5 тиазолидина. Магнитно неэквивалентные метиленовые протоныпроявляются в виде двух дублетов дублетов с центрами при 2,90 и 2,98 м.д. (соединение 2.190),с центрами при 2,80 и 2,95 м.д. (соединение 2.191) с интенсивностью в один протон каждый.Сигнал протона асимметрического атома углерода тиазолидиновой системы в спектре соединения 2.190 обнаруживается в виде мультиплета в интервале 4,28-4,33 м.д.