Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 7

интенсивностью водин протон, а в спектре соединения 2.191 маскируется сигналом протонов одной из группS(СН)2 тиетана, образуя объединенный мультиплет в интервале 4,26-4,32 м.д. с интенсивностью в три протона.В спектре ЯМР 1Н соединения 2.193 помимо сигналов протонов 2-[3-(1,1-диоксотиетан3-ил)-6-метилпиримидин-1-ил]-N-фенилацетамида и группы 2ʹ-СН3 имеются синглетные сигналы с δН 1,98 и 2,06 м.д., характерные для метильных протонов ацетогрупп, и сигнал с δН11,58 м.д.

экзоциклического амидного протона. В спектре ЯМР 13С соединения 2.193 также регистрируются сигналы атомов углерода ацетильных групп: сигналы метильных атомов углерода с δС 22,39 и 23,64 м.д., карбонильных атомов углерода с δС 167,61 и 169,32 м.д. Отсутствие вспектре сигналов азометинового атома углерода при 147 м.д. и тионного атома углерода при179 м.д. исключает образование нециклической структуры ацетилированного тиосемикарбазона, а наличие сигналов атомов углерода с δС 78,35 (С2ʹ - четвертичный атом углерода) и 142,12(С5ʹ) м.д. свидетельствует в пользу 1,3,4-тиадиазолиновой структуры.5. Синтез и свойства ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-иловС целью создания новых реакционноспособных синтонов для направленного синтезабиологически активных веществ нами синтезированы ацетогидразиды, содержащие в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-илов, и изучены их химические свойства.Синтез гидразидов осуществлен гидразинолизом этил-2-(тиетанилпиримидин-1-ил)ацетатов 2.102–2.104.

Установлено, что гидразиды 2.102–2.104 с наилучшими выходами 5162% образуются в присутствии 5-кратного мольного избытка 85%-ного гидразингидрата прислабом кипячении этилацетатов 2.102, 2.104 в этаноле в течение 3 ч, а в случае этилацетата2.103 - оптимальная температура реакции 35ºС (схема 13).Образование гидразидов 2.194–2.196 и сохранение тиетановых циклов подтверждаютсяспектрами ЯМР 1Н и ИК. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.194–2.196 в ДМСО-d6 отсутствуютсигналы этоксигруппы исходных эфиров и проявляется характерная для гидразидов E,Z-изомерия за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной N-C связи, что следует из удвоениясигналов протонов ацетогидразидного фрагмента. Интенсивные сигналы соответствуют стери27чески более устойчивому Z-изомеру, синглеты протонов групп СН2СО фрагмента уксусной кислоты и NН2 гидразина которого лежат в более сильном поле, а сигнал гидразидного протонаNН – в более слабом по сравнению с сигналами Е-изомера.

Значения химических сдвигов протонов тиетан-1-оксидного цикла в спектре соединения 2.195 отнесены к цис-изомеру.Схема 135.1 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-илов, с арилальдегидами и кетонамиНа первом этапе нами исследованы реакции нуклеофильного взаимодействия с рядомарилальдегидов и кетонами различного строения.

Установлено, что конденсация гидразидов2.194-2.196 с арилальдегидами, производными ацетофенона и кетонами происходит без применения кислотных катализаторов при кипячении реагентов в этаноле в течение 2,5-6 ч (схема2813). Ацилгидразоны получены с выходами 47-94%, структура установлена ИК, ЯМР 1Н и13Сспектрами.Как мы уже отмечали ранее, гидразоны могут существовать в виде геометрических Е',Z'изомеров относительно кратной связи С=N и Еʹʹ,Zʹʹ-конформеров относительно связи N-N, аполученные ацилгидразоны и в виде Е,Z-изомеров за счет заторможенного вращения вокруггидразидной связи N-C. Согласно литературным данным Zʹʹ-конформации различных типовгидразонов, обусловленные двоесвязанностью связи N-N, как правило, не реализуются из-застерических затруднений, и поэтому они существуют только в форме ЕʹʹN-N-конформера, чтотакже подтверждается данными корреляционной спектроскопии ЯМР (см.

стр. 25). Наличие вспектрах ЯМР 1Н соединений 2.197, 2.198, 2.203, 2.205, 2.206, 2.218, 2.220-2.222, 2.224, 2.230,2.234, 2.236, 2.238, 2.240, 2.243, 2.244 двух наборов резонансных сигналов указывает, что ацилгидразоны в ДМСО-d6 существуют в виде смеси двух стереоизомеров. Для установленияструктуры ацилгидразонов нами были синтезированы Nʹ-(пропан-2-илиден)- 2.236, 2.238, 2.240и Nʹ-циклогексилиденацетогидразиды 2.243, 2.244 (ацилгидразоны симметрично замещенныхкетонов), в которых геометрическая изомерия вырождена и удвоение сигналов в спектрах ЯМР1Н может быть вызвано только заторможенным вращением вокруг гидразидной связи N-C.

Наосновании анализа их спектров и литературных данных можно сделать вывод, что синтезированные ацилгидразоны в ДМСО-d6 находятся в виде смеси двух амидных конформеровЕ'С=NЕʹʹN-N-изомера с доминированием ЕN-С-конформера, содержание которого составляет 7189%.В спектрах ЯМР 1Н тиетан-1,1-диоксидосодержащих ацилгидразонов арилальдегидов2.210-2.212 в ДМСО-d6 наблюдается расщепление сигналов азометинового и гидразидногопротонов ЕN-С- и ZN-С-конформеров, что свидетельствует о существовании данных ацилгидразонов в виде смеси четырех стереоизомеров.

Стабилизации Zʹ-изомера относительно кратнойсвязи С=N, по-видимому, способствует образование ВМВС между протоном азометиновойгруппы и акцептором протона – тиетан-1,1-диоксидным циклом.5.2 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов,с β-дикарбонильными соединениямиДалее изучено взаимодействие неописанных в литературе гетерилацетогидразидов2.194-2.196 с β-дикарбонильными соединениями и установлено, что регионаправленность данных реакций в кипящем этаноле без применения кислотных катализаторов зависит как отстроения β-дикарбонильной составляющей, так и степени окисления атома серы тиетановогоцикла (схема 14). Так, при взаимодействии гидразида 2.194 с ацетил- и пропионилацетономбыли выделены N-ацилпиразолы 2.245, 2.246 с выходами 69-71%.

Продукты конденсации гидразида 2.194 с ароилацетонами имеют 5-гидроксипиразолиновую структуру, по-видимому, дегидратация 5-гидроксипиразолинов 2.247-2.249 в данных условиях затруднена из-за –I-эффектафенильного заместителя, который препятствует отщеплению гидроксильной группы, тогда как29алкильные заместители в ацилацетонах, имеющие +I-эффект, способствуют дегидратации, иреакция не останавливается на стадии N-ацил-5-гидроксипиразолинов (А), а протекает с образованием N-ацилпиразолов 2.245, 2.246 (схема 14).Гидразиды 2.195, 2.196, содержащие тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, как с ацилацетонами алифатических кислот, так и с ароилацетонами образуют производные только 5-гидроксипиразолина 2.250-2.257 (выходы 51-81%) (схема 14).

Это можно объяснить наличием в структуре ацетогидразидов 2.195, 2.196 электроноакцепторных тиетан-1оксидного и тиетан-1,1-диоксидного заместителей, которые препятствуют дегидратации, и реакция останавливается на стадии образования N-ацил-5-гидроксипиразолинов.Схема 14Региоселективность данных реакций подтверждается одним набором резонансных сигналов в спектрах ЯМР 1Н продуктов конденсации гидразидов 2.194-2.196 с ацилацетонами.

Вто же время наличие одного набора резонансных сигналов указывает, что синтезированныециклические ацилгидразоны существуют в одной пространственной форме относительно связиN-CО, так как для них исключается и геометрическая изомерия, и вращение вокруг связи N-N.30Спектры ЯМР 1Н,13С и ИК соединений 2.245, 2.246 подтверждают образование пира-зольной системы. В спектрах ЯМР 1Н наблюдается характерный синглетный сигнал протона=СН пиразольного цикла при 6,30 (2.245) и 6,45 м.д.

(2.246). Наличие синглетного сигнала протонов метильной группы пиразола соединения 2.246 в сильнопольной области при 2,01 м.д. позволяет сделать вывод, что в случае несимметричного β-дикетона – пропионилацетона – образуется 3-метил-5-этилпиразольная система. О существовании N-ацилпиразолов 2.245, 2.246 вДМСО-d6 исключительно в ЕN-C-стереоизомерной форме свидетельствует синглетный сигналпротонов группы СН2СО, проявляющийся в более слабом поле (δН 5,35 и 4,85 м.д.

соответственно). Это объясняется тем, что в соединениях 2.245, 2.246, как и в других ацилгидразонах,реализуется система π-р-π-сопряжения компланарного фрагмента С=N-N¨-С=О, и дипольдипольное отталкивание атома кислорода и иминного атома азота исключает возможность образования альтернативного Z–конформера.В спектре ЯМРС соединения 2.245 регистрируются сигналы с δС 111,65 (С4ʹ), 143,9113(С5ʹ), 152,81 (С3ʹ) м.д., положение которых типично для атомов углерода пиразола. В ИК спектрах ацилпиразолов 2.245, 2.246 в высокочастотной области выше 3000 см-1 отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний как гидроксильной группы, так и связи NH.Наличие в спектрах ЯМР 1Н соединений 2.250, 2.252-2.255, 2.257 двух несимметричныхдублетов интенсивностью в 1Н каждый и геминальной КССВ 18,4-19,5 Гц (типичная системаАВ) однозначно указывает на 5-гидроксипиразолиновую систему, в которой диастереотопностьпротонов метиленовой группы обусловлена асимметрическим атомом углерода в положении 5'цикла.

В спектрах соединений 2.247-2.249 сигналы протонов группы СН2 пиразолиновой системы маскируются псевдотриплетом протонов одной из групп S(CH)2 тиетанового цикла и регистрируются в виде объединенного мультиплета в интервале 3,03-3,18 м.д. с интенсивностьюв 4Н. Слабопольное положение сигнала протонов метильной группы пиразолинового цикла (δН2,00-2,08 м.д.) свидетельствует в пользу продукта конденсации по карбонильной функции,смежной с метильной группой.

N-Ацил-5-гидроксипиразолины 2.247-2.249, 2.250, 2.252-2.255,2.257 в ДМСО-d6 имеют Е-конформационное построение относительно связи N-С, на это указывает смещение сигнала протона группы 5-ОН в слабое поле (6,47-7,17 м.д.) за счет образования сильносопряженной ВМВС с карбонильной группой. Для подтверждения строения синтезированных N-ацил-5-гидроксипиразолинов использованы также данные спектров ЯМР13СиИК.Нами исследовано взаимодействие гидразидов 2.194-2.196 с ацилацетонами с применением кислотного катализатора - п-толуолсульфокислоты. Спектральные исследования показали, что продуктами конденсации данных гидразидов с ацетилацетоном, пропионилацетоном ибензоилацетоном в присутствии (2 мол%) п-толуолсульфокислоты являются N-ацилпиразолы2.258-2.264, тогда как при взаимодействии с ароилацетонами, содержащими атомы галогенов вфенильном радикале, выделены вещества, идентичные, согласно данным ЯМР 1Н, N-ацил-5гидроксипиразолинам 2.248, 2.249, 2.256, 2.257.