Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 8

N-Ацилпиразолы 2.258-2.264 также полученыдегидратацией N-ацил-5-гидроксипиразолинов 2.247, 2.250-2.255 в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты (схема 14).31Реакции гидразидов 2.194-2.196 с ацетоуксусным эфиром, 2-бензил-3-оксобутановойкислотой и ацетоацетанилидами приводят к образованию соединений 2.265-2.272 с линейнымгидразонным строением (выходы 31-72%) (схема 14), что подтверждается данными ЯМР. Вспектрах ЯМР 1Н соединений 2.265-2.267, 2.269, 2.270 в ДМСО-d6 наблюдается три набора резонансных сигналов, что свидетельствует о наличии геометрической и конформационной изомерии. Преобладающим является стерически более устойчивый Еʹ-изомер - с антирасположением гидразинного и ацильного остатков, существующий в виде смеси двух конформеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной связи N-C.

Конформационноеравновесие сдвинуто в сторону EʹC=NЕN-С-изомера, сигналы протонов групп СН2СО и NН которого находятся в более слабом поле, а сигнал протонов группы СН3С=N – в более сильном посравнению с соответствующими сигналами EʹC=NZN-С-изомера, что согласуется с литературными данными. Третий наблюдаемый набор сигналов соответствует ZʹC=N-изомеру в форме EN-Сконформера. Стабилизацию ZʹC=N-изомера можно объяснить образованием ВМВС между группой NН гидразонного фрагмента и карбоксильной группой в илиденовом фрагменте ацилгидразонов.5.3 Взаимодействие ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов,с ангидридами и хлорангидридами моно- и дикарбоновых кислот, с малеимидамиПродолжая изучение химических свойств гетерилацетогидразидов 2.194-2.196, мы исследовали реакции их ацилирования и присоединения к малеимидам (схема 15).Реакции гидразидов 2.194-2.196 с ангидридами (уксусным, пропионовым, янтарным,малеиновым) кислот в мягких условиях - в инертном растворителе - 1,4-диоксане при температуре 20-25ºС протекают региоселективно и приводят к образованию N,Nʹ-диацилпроизводных2.273-2.284 с выходами 73-91%.

N-Бензоил-Nʹ-ацилгидразины 2.285, 2.286 получены с выходами 71-89% ацилированием гидразидов 2.194, 2.196 бензоилхлоридом при кипячении в 1,4диоксане в присутствии эквимольного количества триэтиламина.Строение N,Nʹ-диацилгидразинов подтверждается данными ЯМР 1Н, 13С, 15N и ИК спектроскопии. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.274, 2.276, 2.277, 2.279, 2.280, 2.285, 2.286 проявляются сигналы протонов NН гидразидного остатка в виде двух уширенных синглетов в области 9,82-10,52 м.д. интенсивностью в 1Н каждый и сигналы протонов соответствующих ацильных фрагментов в характерных областях.

В спектрах ЯМР 13С соединений 2.274, 2.286 регистрируются дополнительные сигналы атомов углерода введённых ацильных заместителей.Пространственная форма N,Nʹ-диацилгидразинов 2.274, 2.286 установлена методамикорреляционной спектроскопии ЯМР NOESY и ROESY. Наличие ЯЭО-корреляций между сигналами гидразидных протонов и соответствующими сигналами протонов ацильных фрагментов означает, что реализуется Z-конформационное построение относительно связей N-С.Исследование реакций гидразидов 2.194-2.196 с малеимидами показало, что синтезированные гетерилацетогидразиды способны легко присоединяться по активированной двойной32связи, что связано с проявлением производными гидразина α–эффекта.

Так, кипячение гидразидов 2.194-2.196 с эквимольным количеством N-фенилмалеимидов в этаноле в течение 3-5 чприводит к образованию производных гидразинилсукцинимидов 2.287-2.292 с выходами 5167% (схема 15).Схема 15Спектры ЯМР 1Н соединений 2.287-2.289, 2.291 в ДМСО-d6 подтверждают образованиесукцинимидного цикла: диастереотопные протоны метиленовой группы регистрируются в видедублетов дублетов с центрами в интервале 2,68-3,12 м.д., а протон асимметрического атома углерода в положении 3ʹ цикла дает мультиплет в интервале 4,12-4,21 м.д.Сигналы протонов гидразидной группы проявляются в виде мультиплета в области 5,815,89 м.д. (NH) и удвоенного дублета при δН 9,13-9,43 и 9,84-9,85 м.д. (HN-CO).

Удвоенный набор резонансных сигналов в спектрах соединений 2.287-2.289, 2.291 свидетельствует о наличиихарактерной для производных гидразидов конформационной E,Z-изомерии относительно гидразидной связи N-С. Химические сдвиги протонов групп 6-СН3, Н5 пиримидинового фрагментаи гидразидного протона (HN-CO) Z-конформера регистрируются в более слабом поле, а сигналы диастереотопных протонов метиленовой группы сукцинимидного цикла – в более сильномпо сравнению с сигналами Е-конформера. Сигнал протонов группы СН2СО также удвоен, однако сигнал Z-изомера проявляется в виде синглета в более сильном поле, а сигнал Еконформера соединений 2.287-2.289 регистрируется в более слабом поле в виде двух несим33метричных дублетов с геминальной КССВ 17,8 Гц, образующих типичную систему АВ.

СигналE-конформера соединения 2.291 маскируется мультиплетом протонов группы S(CH)2 тиетан1,1-диоксидного цикла.6. Синтез и свойства 6-аминопроизводных 1,3-диметил-, 1-(тиетан-3-ил)-,1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовИсследoвания по синтезу, химическим прeвращениям и биологическим свойствамаминoпроизводных пиримидина не теряют актуальнoсти и в настоящее время, так как амины иих произвoдные, обладая высокoй реaкционной спосoбнoстью и разноoбрaзием химичeскихпрeврaщений, являются перспeктивными синтонами для синтеза новых пoлифункциональныхбиоактивных вещeств.Намиосуществленсинтезновых6-аминозамещенных1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 2.293-2.295, 2.302-2.304, 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.296-2.301, содержащих в качестве аминосоставляющей вторичные циклические амины (схема 16).

Нуклеофильное замещение атомахлора вторичными аминами протекает весьма гладко при кипячении в среде низших спиртов с3-4-кратным мольным избытком амина в течение 3-5 ч (выходы целевых продуктов 59-80%).Реакцией соединения 2.9 с 1,5-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата синтезировали соединение 2.303 с выходом 85%. 1,3-Диметил-6-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.304) был получен взаимодействием соединения 2.9 с предварительнополученной натриевой солью 2-метилимидазола при кипячении в течение 3 ч в ДМФА.Схема 16Строение синтезированных 6-аминопроизводных доказано ИК, ЯМР 1Н и 13С спектрами.Спектры ЯМР 1Н соединений 2.293-2.295, 2.297, 2.301, 2.302 подтверждают нуклеофильное за34мещение атома хлора, кроме сигналов протонов пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовых фрагментоврегистрируются сигналы протонов остова соответствующих аминов.

Наличие в спектре соединения 2.297 двух псевдотриплетов в областях 3,19-3,25 и 4,18-424 м.д. [2S(CH)2] и мультиплетав интервале 5,53-5,59 м.д. [NCH], а в спектре соединения 2.301 трех мультиплетов в областях4,40-4,48; 4,90-4,98 [2S(CH)2] и 5,21-5,29 м.д. [NCH] свидетельствуют о сохранении как тиетанового, так и тиетан-1,1-оксидного циклов.Спектры ЯМР 13С соединений 2.296 и 2.302 содержат сигналы атомов углерода пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, тиетанового цикла (соединение 2.296), N-метильных групп (соединение2.302) и сигналы атомов углерода остова аминов в характерных областях.С целью синтеза биoлогически активных сoединений синтезирoваны новые производные 1,3-диметил-6-(пипeразин-1-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.302) (схема 17). Изученовзаимодействие с оксиранами и установлено, что кипячение соединения 2.302 с эквимольнымколичеством глицидола, фенилглицидного или аллилглицидного эфиров в среде этанола в присутствии каталитических количеств триэтиламина приводит к образованию 6-[4-(2,3дигидроксипропил)-,(2-гидрокси-3-феноксипропил)-,(3-(аллилокси)-2-гидроксипропил)-пиперазин-1-ил]-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (2.305-2.307) с выходами 63-79%.Схема 17Реакция соединения 2.302 с 1,5-кратным мольным избытком бензилхлорида и гидроксида калия в этаноле также приводит к N-пиперазинозамещенному 2.308.

Ацетилирование соединения 2.302 при кипячении в среде уксусного ангидрида в присутствии ацетата натрия дает 6(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.309). Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР 1Н и 13С, ИК спектрами.Разработаны две препаративные методики синтеза неописанных в литературе 6-амино5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (схема 18), которые можно использовать в качествеаналитических реагентов и перспективных синтонов в тонком органическом синтезе. В качестве модельных соединений выбраны более стабильные 6-амино-1,3-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионы.