Автореферат (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 2

5-Гидрокси-6-метил3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диони6-метил-5-(морфолин-4-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион рекомендованы к углубленным доклиническим исследованиямв качестве эффективных антиоксидантов, ряд N-(4-ацетилфенил)ацетамидов, N-ацил-5гидроксипиразолинов и N,Nʹ-диацилгидразинов тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов - в качестве потенциальных противомикробных и противогрибковых лекарственныхсредств.Разрабoтаны лаборатoрные регламенты на 8 нoвых органических синтонов: 6-метил-3(тиетанил-3)пиримидин-2,4-дион (ЛР 01963597–89.01–11), 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4дион (ЛР 01963597–89.02–11), 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (ЛР6(ЛР01963597–09.01–13),3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион01963597–09.02–13),N-(4-ацетилфенил)-2-[6-метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-1-ил]ацетамид (ЛР 01963597–09.01–15), 1-(тиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (ЛР 01963597–09.02–15), этил-2-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацил-1-ил]ацетат(ЛР 01963597–09.03–15), этил-2-[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацил-1-ил]ацетат (ЛР01963597–09.04–15).Представленные в диссертационной работе методы синтеза, спектральные характеристики новых производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, результаты изучения их биологической активности используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедрах общей химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологическойхимии, в ЦНИЛ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, на кафедре органической и биоорганической химии ФГБОУ ВО БашГУ, в лаборатории физико-химических методов анализа ФГБУНУфИХ РАН, на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ МинздраваРоссии, на кафедре фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России, на кафедрефармацевтической химии ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, в ООО МИП «Лаборатория создания лекарственных средств» (г.

Уфа). Ряд соединений представил научный икоммерческий интерес для ООО «НПО «МедФармСинтез» (г. Уфа).Методология и методы исследования. Методологическая основа построена на информационном поиске и анализе работ зарубежных и отечественных ученых в области синтеза иисследований биологической активности производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и аминотиетана. При выполнении работы использованы современные методы органического синтеза,выделения и очистки веществ, для контроля за протеканием реакций – метод тонкослойнойхроматографии (ТСХ).

Чистота синтезированных соединений определена методом ТСХ, потемпературе плавления, температуре кипения, показателю преломления. Строение соединенийустановлено комплексным применением физико-химических методов: ИК спектроскопии,спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н, 13С, 15N, 2D ЯМР, масс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализа.Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУВПО БГМУ Минздрава России по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственныхсредств» № государственной регистрации 01200707996.Положения, выносимые на защиту.1.

Основные закономерности и направление тиетанилирования производных пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона, 2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она в реакциях с 2-хлорметилтиираном.2. Разработанные методы синтеза N1-, С5- и С6-производных N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.3. Результаты изучения синтезированных соединений: физико-химические характеристики иструктуры впервые синтезированных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и их возможных изомеров.4. Результаты биологических испытаний, установленные закономерности зависимости «струк7тура-активность», а также выбор перспективных соединений для углубленных доклинических исследований.5.

Разработанные органические синтоны и их применение в синтезе новых биологически активных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивалась современными методами химического синтеза, комплексом физических, физикохимических, биологических и статистических методов исследования. Результаты биологическихисследованийстaтистическидостоверныиобоснованыдостaточнымобъемомвыборoчных совокупностей.Апробация диссертации.

Основные результаты работы доложены и обсуждены наконференциях и конгрессах различного уровня: International Congress on Organic Chemistrydedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov’s Theory of Chemical Structure of OrganicCompounds (Kazan, 2011), IV, V Международных научно-практических конференциях «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011, 2012), Всероссийских научных конференциях с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012,2014), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессовжизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012), IV Всероссийском научно-практическом семинаре с международным участием «Современные проблемы медицинской химии.

Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), III, IV Международных конференциях «Техническая химия.От теории к практике» (Пермь, 2012, 2014), XX Юбилейном Российском нациoнальном конгрессе «Челoвек и лекарство» (Москва, 2013), IX, X Всероссийских конференциях по органической химии «Химия и медицина» (Уфа, 2013, 2015), Кластере конференций по органическойхимии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), Третьей Международной научной конференции «Нoвые направления в химии гетерoциклических сoединений» (Пятигорск, 2013), Уральском научном Форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014),Siberian winter conference «Current topics in Organic Chemistry» (Sheregesh, 2015). Апробация состоялась на совместном заседании кафедр: послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО, общей химии, фармацевтической химии скурсами аналитической и токсикологической химии, фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии, фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, управления и экономики фармации с курсом медицинского и фармацевтического товароведения ГБОУ ВПОБГМУ Минздрава России 16.06.2015г.Личный вклад автора состоит в выборе направления исследования, постановке цели изадач, разработке подходов к их решению, проведении синтезов, анализа и обобщения результатов химических экспериментов и биологических испытаний, доказательстве структур синтезированных соединений, формулировке выводов.

Автор является основным исполнителем написания статей и патентования разработок по теме диссертации.Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положениядиссертации соответствуют формуле специальности «14.04.02 – фармацевтическая химия,8фармакогнозия», пункту 1 области исследований.Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 71 публикации, из них: 22статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 7 патентов РФ на изобретение.Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора по методам синтеза и биологической активности N- и С-функциональных производныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, обсуждения результатов, экспериментальной части, исследования биологической активности, выводов, списка цитированной литературы, включающего 351источник.

Диссертационная работа изложена на 388 страницах, содержит 90 схем химическихреакций, 40 рисунков, 83 таблицы. В приложение включены избранные 2D спектры ЯМР, данные рентгеноструктурного анализа, результаты биологических испытаний.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ1.

Синтез и структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый циклОдним из методов синтеза производных тиетана является тииран-тиетановая перегруппировка, протекающая при алкилировании нуклеофилов 2-галогенметилтииранами в протонныхрастворителях в присутствии оснований. Однако даже в протοнных растворителях строениепродуктов реакций зависит не только от природы исходного нуклеофила, но и сольволитических эффектов применяемого растворителя. Алкилирование пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов тоже имеет свои особенности: при их депротонировании под действием основных компонентовобразуются амбидентные анионы, и в зависимости от вклада резонансных форм в электроннуюструктуру данных анионов возможно как N-алкилирование, так и О-алкилирование, и в ходевзаимодействий с 2-галогенметилтииранами могут образовываться N1-, N3-, О2-, О4-монотиетан-, N1-, N3-, О2-, О4-монотииранпроизводные, продукты N1,N3-, О2,О4-, N,О-бисалкилирования или их смеси.В результате проведенных исследований установлено, что при взаимодействии 5-, 6моно- и 5,6-дизамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.1-2.6, 5,5-диэтилпиримидин2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (2.7) с эквимольным количеством 2-хлорметилтиирана (2.10) в воде,метаноле, этаноле, водно-спиртовых средах в присутствии эквимольного количества гидроксида калия при интенсивном перемешивании в результате тииран-тиетановой перегруппировкиобразуются монотиетанпроизводные 2.33-2.39 (схема 1).

При подборе оптимальных условийреакции определено, что в качестве растворителя предпочтительно использовать воду, оптимальная температура тиетанилирования 40-60ºС. Тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы 2.332.37 получены с выходом 26-41%, а тиетанпроизводное 2.39 с выходом 65%. Увеличение выхода соединения 2.39 можно объяснить более низким значением рКа 5,5-диэтилпиримидин2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (2.7), что приводит к возрастанию равновесной концентрации барбитурат-анионов в реакционной смеси.Проведение реакций с 2-кратным мольным избытком 2-хлорметилтиирана сопровождается смолообразованием и приводит к образованию неидентифицируемой смеси веществ.Совокупный анализ данных ЯМР1Н,913С,15N и 2D спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии показал, что продуктами данных взаимодействий являются N-монотиетанпроизводные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Схема 1Анализ 2D спектров гомоядерной корреляции COSY и COSY-DQF позволил выявитьгеминальные, вицинальные спин-спиновые взаимодействия (ССВ) между протонами, а такжесигналы протонов, связанных дальними ССВ, и провести полное отнесение сигналов протоновв спектрах ЯМР 1Н, сопоставив с установленными спиновыми системами.